编者按：慢性肾脏病（CKD）是糖尿病最主要的微血管并发症之一，病变可累及全肾（包括肾小球、肾小管、肾间质等），是目前引起终末期肾脏病（ESKD）的主要原因[1]。盐皮质激素受体（MR）过度激活是导致糖尿病患者肾脏病进展和心血管受损的关键驱动因素。非奈利酮是一种全新的非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（ns-MRA），已有证据显示其在糖尿病合并CKD中具有良好的应用前景。
随着非奈利酮在中国上市近2年来临床用药经验日渐丰富，其卓越的疗效被越来越多的医生和患者认可。为了指导或帮助更多的医生规范治疗2型糖尿病（T2DM）相关CKD患者，同时也为了实现第19个世界肾脏日（WKD）提出的“人人享有肾脏健康：促进医疗平等，优化用药实践”的目标，为此，北京大学人民医院林矗医生分享了1例使用非奈利酮治疗T2DM相关CKD患者的诊疗经验，并邀请北京大学人民医院内分泌科主任医师蔡晓凌教授进行点评。本刊整理核心内容，供读者查阅。
病例作者
林矗医生
点评专家
蔡晓凌教授
病例信息
女，67岁，因“发现血糖升高5年，尿中泡沫增多3个月”入院。
现病史
5年前体检发现空腹血糖9.8 mmol/L，无多饮、多食、多尿、体重下降，外院完善相关检查后诊断“2型糖尿病”，予以二甲双胍0.5 g tid治疗，监测血糖控制可。3年前患者因血糖控制不佳就诊于外院，查空腹血糖8.9 mmol/L，餐后血糖14.4 mmol/L，糖化血红蛋白（HbA1c）9.8%，在原二甲双胍治疗基础上加用恩格列净10 mg qd、西格列汀100 mg qd治疗，血糖逐渐改善。3个月前患者发现尿中泡沫增多，无尿频、尿急、尿痛，尿蛋白+，尿酮体阴性，尿白蛋白肌酐比值（UACR）226.3 mg/g；HbA1c 7.6%。病程中无视物模糊，无肢体麻木，无手套、袜套样改变，小便如前所述，大便未见异常，精神、食欲、睡眠可，体重无明显改变。
既往史、家族史
高血压病史5年，血压最高180/100 mmHg，平素厄贝沙坦150 mg qd治疗，血压控制在110~120/70~80 mmHg；高脂血症病史4年，平素血脂康治疗；高尿酸血症，平素苯溴马隆50 mg qd降尿酸治疗；无吸烟饮酒史；家族史无特殊。
体格检查
血压125/80 mmHg，心率82次/分，体重指数（BMI）25.5 kg/m2，心肺腹查体未见异常，双下肢无水肿。
辅助检查
HbA1c 7.4%，血肌酐91 μmol/L，估算的肾小球滤过率（eGFR）56.82 ml/（min·1.73m2），UACR 314.89 mg/g，尿糖4+，尿蛋白+，血钾4.45 mmol/L，尿酮体阴性。超声心动图提示二尖瓣、三尖瓣轻度反流；左室舒张功能减低；左室射血分数（LVEF）为62%。无糖尿病视网膜病变（DR）。
初步诊断
2型糖尿病
糖尿病肾病（G3aA3期）
高血压病3级（极高危）
高脂血症
高尿酸血症
临床诊疗思路及用药调整
该患者已使用肾素-血管紧张素系统抑制剂（RASi）厄贝沙坦治疗，虽然血压控制平稳，但仍有大量蛋白尿；接受钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）恩格列净和西格列汀降糖治疗，血糖控制改善；高脂血症、高尿酸血症控制可。根据国内外指南推荐，糖尿病相关CKD患者需采取综合管理措施，同时使用具有肾脏和心血管获益的药物。考虑到非奈利酮是糖尿病相关CKD治疗领域的又一重大突破，2023版美国糖尿病协会（ADA）指南[2]、2022版改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）CKD患者糖尿病管理指南[3]均推荐，T2DM相关CKD患者建议使用具有肾心获益的ns-MRA治疗。
因此，林矗医生在维持原有的降压、降糖、调脂和降尿酸治疗基础上，加用降低蛋白尿、保护肾心的药物非奈利酮。因为该患者血钾水平正常，eGFR 56.82 ml/（min·1.73m2），故先给予非奈利酮10 mg qd进行起始治疗。并嘱监测血钾和eGFR。
第1次随访：该患者接受非奈利酮10 mg qd治疗1个月后，eGFR为50.70 ml/（min·1.73m2），较治疗前轻度下降约11%，UACR降至227.05 mg/g，降幅约28%，尿常规提示尿蛋白阴性，血钾4.36 mmol/L。根据指南和非奈利酮产品说明书，起始治疗4周内及时监测血钾和eGFR，结果显示，血钾≤4.8 mmol/L，且eGFR较1个月前降低小于30%，故增加至标准剂量20 mg qd继续治疗。
第2次随访：该患者接受非奈利酮20 mg qd治疗1个月后，与第1次随访相比，eGFR为50.90 ml/（min·1.73m2），几乎无变化，而UACR显著降低至接近正常水平（32.44 mg/g），降幅高达86%，尿常规提示尿蛋白阴性，血钾4.68 mmol/L。治疗期间UACR显著降低，疗效确切，eGFR无明显变化，血钾一直在正常范围内，故继续维持当前标准剂量治疗，以获得远期肾心获益。
专家点评
据估计，CKD影响全球超过8.5亿人，2019年导致310多万人死亡。目前肾脏病是人类死亡的第八大原因，如果不加以解决，预计到2040年，其将成为第五大死亡原因。在过去的三十年中，CKD治疗工作的重点是准备和提供肾脏替代疗法，而最近治疗上的突破，为预防或延缓疾病进展、减轻心血管疾病等并发症以及肾衰竭提供了前所未有的机会，最终提高CKD患者的生活质量，延长寿命[4]。
随着疾病谱的变化，目前糖尿病已代替肾小球疾病，是导致CKD的首要原因，我国T2DM合并CKD患者人数已超过3100万[5]。蛋白尿是CKD的早期标志物，也是心血管疾病的标志物[6]，尤其是UACR与CKD进展及相关并发症的关系更为密切。T2DM相关CKD病情进展迅速，随着UACR升高，患者进展至ESKD和心血管事件的风险显著增加。一旦进入大量蛋白尿期后，进展至ESKD的速度约为其他肾脏病变的14倍[7]。因此，2023版ADA指南推荐所有T2DM患者每年至少检测一次尿白蛋白（如UACR）或eGFR，而对于糖尿病相关CKD患者，根据疾病分期每年监测1~4次尿白蛋白（如UACR）和eGFR，以及早发现，及时干预，减少肾衰竭和心血管事件的发生[2]。
该患者发现泡沫尿3个月，UACR达314.89 mg/g，处于大量白蛋白尿阶段，eGFR中度下降，意味着CKD进展迅速，且进一步发展的风险极高，需尽快降蛋白尿治疗。起始非奈利酮10 mg qd治疗4周后，UACR降低约28%，调整至标准剂量20 mg qd治疗4周后，UACR进一步显著下降86%，且接近正常水平。治疗期间规范监测血钾一直处于正常范围内，eGFR仅轻度下降。这提示，在RASi和SGLT2i治疗的基础上，非奈利酮可进一步显著降低UACR且呈剂量依赖性，有利于减少CKD进展和心血管事件风险，安全耐受性良好。因此，在临床实践中，规范使用非奈利酮并选择合理的治疗剂量是患者获得最佳疗效的基础。
回到指南，时隔12年，2024版KDIGO CKD评估与管理指南重磅发布，对于其他标准治疗后仍存在持续性白蛋白尿、CKD进展和心血管事件高风险的T2DM成人患者，ns-MRA是最佳选择[8]。同样，自2022年起ADA指南纳入并予以ns-MRA最高级别推荐。与2023 ADA指南相比，2024 ADA指南在整体延续对非奈利酮的3个A级推荐基础上，又新增心衰获益相关A级推荐，以延缓CKD进展和降低心血管事件及心衰住院风险[9]。非奈利酮是目前唯一有确证心肾获益证据的ns-MRA，对血钾影响小。与传统甾体类MRA相比，非奈利酮对盐皮质激素受体（MR）具有更高的选择性、更强的亲和力，能够全面高效地阻断醛固酮导致的MR过度激活，直击炎症纤维化本质，延缓其对肾脏结构和功能造成的损伤[10]。
2024版KDIGO指南和2024 ADA指南给予后起之秀的非奈利酮如此之高的肯定，是基于其两项Ⅲ期临床试验（FIDELIO-DKD和FIGARO-DKD）提供的循证医学证据。FIDELIO-DKD研究中位随访2.6年，结果显示，在最大RASi耐受剂量基础上，非奈利酮显著降低肾脏复合终点风险18%、心血管事件风险14%，用药4个月后显著降低UACR达31%且保持稳定[11]。
FIGARO-DKD研究中位随访3.4年，结果显示，非奈利酮显著降低心血管事件风险13%、心衰住院风险29%（FIGARO-DKD研究人群中仅7.8%有心衰病史）、肾脏复合终点风险23%，治疗4个月后显著降低UACR达32%且保持稳定[12]。此外，FIDELITY研究（FIDELIO-DKD和FIGARO-DKD的汇总研究）和FIGARO-DKD研究均显示，对于在RASi常规治疗基础上已使用SGLT2i的患者，非奈利酮可进一步降低UACR[13-14]（图1）。这提示，面对临床治疗复杂的患者，非奈利酮治疗仍可显著降低大量蛋白尿，长期使用可显著降低eGFR持续下降、肾衰竭和心血管事件风险。
图1. 对于基线已使用SGLT2i的患者，非奈利酮可进一步降低UACR
值得注意的是，该患者3年前将降糖方案调整为二甲双胍、恩格列净和西格列汀，入院后查HbA1c为7.4%，维持原有降糖方案，经非奈利酮治疗2个月后，血糖得到进一步的改善，HbA1c下降至6.9%，这其中的原因可能需要进一步分析。
综上所述，T2DM相关CKD患者应遵循采取综合管理措施，多方控制危险因素，并选择有直接肾心获益证据的ns-MRA非奈利酮治疗，以提高患者生活质量，改善预后。该患者采用非奈利酮治疗2个月后，大量蛋白尿几乎降至正常水平，且血钾和eGFR均未出现明显波动，可见，非奈利酮可能是管理此类患者的又一“法宝”。我们希望广大医生能优化临床实践，规范用药，选择最佳剂量，以保证患者获益最大化，为促进全球肾脏健康添砖加瓦。
专家简介
蔡晓凌
毕业于北京大学，北京大学人民医院内分泌科；主任医师，副教授，博士研究生导师。主要从事新诊断糖尿病药物治疗，1型糖尿病，肥胖症诊治。中华医学会糖尿病学分会青年委员；中华医学会糖尿病学分会教育学组委员；北京医学会糖尿病分会委员；中国女医师学会糖尿病专委会委员；中国康复医学会糖尿病预防与康复专业委员会副主任委员；中国智慧工程研究会智慧健康教育工作委员会内分泌代谢专委会副主任委员；中华糖尿病杂志通讯编委；中华医学杂志英文版通讯编委；澳大利亚墨尔本大学访问学者。
林矗
北京大学临床医学八年制博士，北京大学人民医院内分泌科医师，从事糖尿病药物治疗学、炎症与自身免疫相关研究，以第一作者或共同第一作者身份在eClinicalMedicine、Cardiovascular Diabetology、Diabetes Obesity Metabolism、Pharmacological Research、BMC Medicine等国际医学专业期刊发表20余篇原创性文章，累计引用逾200次；主持北京大学医学部“扬帆计划”青年培育基金1项，北京大学人民医院基础培育专项基金1项。
参考文献
1.中华医学会糖尿病学分会. 中国2型糖尿病防治指南(2020年版 ) 中国糖尿病杂志. 2021; 13 (4): 315-409.
2.American Diabetes Association Professional Practice Committee. Diabetes Care. 2023; 46(Suppl 1): S191-S202;
3.KDIGO Diabetes Work Group. Kidney Int. 2022; 102: S1-S128.
4.https://www.worldkidneyday.org/2024-campaign/
5.Pan X, et al. Front Endocrinol (Lausanne), 2022, 13:892860
6.Palsson R, et al. Adv Chronic Kidney Dis.2014;21:273–280.
7.糖尿病肾脏病中西医结合防治专家共识（2023版）.中华糖尿病杂志, 2023,15(8) : 690-702.
8.KDIGO.Kidney International. 2024；105 (Suppl 4S)：S117-S314.
9.ADA. Diabetes Care. 2024; 47(Suppl. 1): S1-S321.
10.Rico?Mesa JS, et al.Curr Cardiol Rep. 2020; 22(11): 140.
11.Bakris GL,et al. N Engl J Med. 2020; 383(23): 2219?2229.
12.Pitt B,et al. N Engl J Med. 2021; 385(24): 2252?2263.
13.Rssing P, et al. ASN 2021; Abstract SA-OR22；
14.McGill J. Scientific symposium presented at the European Association for the Study of Diabetes 2021.
