肠道微生物群是宿主免疫系统的重要调节剂。这种微生物虚拟器官不仅对粘膜免疫系统的发育至关重要，维护和操作，但似乎也是各种免疫介导的病理学中至关重要的环境组成部分。人类肠道环境的相对可塑性进一步增强了其作为即将到来的治疗目标的潜力，可以通过生活方式的改变、饮食干预、手术、抗生素和基于微生物群的疗法轻松改变。该报告首次在随机对照环境中评估了免疫介导的风湿病中FMT的全身免疫反应。在接受 FMT 治疗的 PsA 患者中，12种蛋白质的水平发生了显着变化。其中三种蛋白（TNF、IFN-γ 和 SLAMF1）以及SCF和MMP1在所有时间点的FMT和假治疗患者之间均存在显着差异。观察到的TNF增加很可能是由于第4 周后接受FMT治疗的患者明显多于接受假治疗的患者开始TN 抑制，如图所示。

然而，TNFi 治疗无法解释 IFN-γ 和 SLAMF1 中观察到的增加。从混合效应模型中，我们进一步观察到，FMT 负面效应最大的蛋白质是 CCL19 和 IL-6（即，相对于假手术，蛋白质水平较低），而 FMT 具有最大的正面效应（即，相对于假手术，蛋白质水平较高）。假手术）对 IFN-γ（效应大小 = 0.523）、Axin-1 和 CCL25 的影响。有趣的是，启动 TNFi 对 IFN-γ 水平具有类似的积极影响（效应大小=0.642），导致第 12 周后 FMT 组的 IFN-γ 水平进一步增加。

与之前的报告一致，我们观察到PsA患者的IFN-γ水平高于HC患者。近年来，人们重新考虑了 IFN-γ 在银屑病中的致病作用，现在将其置于银屑病级联的早期步骤，在IL-23/IL-17中充当上游细胞因子途径。尽管如此，IFN-γ 在 PsA 中的复杂作用尚未完全了解。一方面，已知IFN-γ可以直接抑制 RANKL 介导的破骨细胞生成。另一方面，这种细胞因子也可能促进破骨细胞因子，例如巨噬细胞产生TNF。此外，高IFN-γ BL水平已被证明可以改善皮肤银屑病患者 Janus 激酶抑制治疗后的临床反应。 因此，IFN-γ信号传导似乎控制免疫反应的激活和抑制，从而导致不同的功能结果。根据我们的观察，IFN-γ可能与成功和不成功的临床结果相关，显示 FMT 应答者和FMT失败者的IFN-γ水平均升高。

T淋巴细胞和自然杀伤细胞是IFN-γ的主要来源。位于肠道固有层的 CD8[+] T 淋巴细胞分泌的 IFN-γ 可以刺激吞噬细胞有效杀死突破粘膜屏障的微生物。因此，FMT 后 IFN-γ 水平升高可能与免疫激活微生物从供体转移到受体肠道环境的结果。然而，由于C反应蛋白（图 2F）和IL-6的水平在针对感染的综合免疫防御网络中也发挥着核心作用，在4周内基本保持不变干预后，虽然 FMT 治疗患者的 IFN-γ 水平在整个试验过程中持续增加，但微生物代谢物和/或微生物代谢物变化介导的其他机制后一种假设可以解释为什么之前的研究与我们的观察相反，报告称患者接受 FMT 后 IFN-γ 水平没有变化或呈下降趋势艰难梭菌感染和溃疡性结肠炎。

SLAMF1是FMT后显着增加的另一种蛋白质。该蛋白是一种共刺激受体，与T细胞激活中的CD3共定位，并影响下游信号传导，包括IFN-γ的分泌。SLAMF1先前已在PsA患者的滑液中被发现。尽管该蛋白已被认为是类风湿性关节炎 (RA) 发生和进展的关键生物标志物，但其在PsA发病机制中的功能尚未确定。为了进一步复杂化与FMT相关的总体细胞因子/蛋白质谱的解释，我们还发现FMT对IL-6和CCL19具有最大的负面影响（即相对于假手术的蛋白质水平较低），并且 TNF 水平没有显着变化。BL至第4周。这并不表明 FMT 对 PsA 具有初始净促炎作用。根据这些观察结果和早期临床发现（包括FMT组在FMT的第一周内HAQ-DI略有下降），我们可以假设，如果一种 FMT 在活跃的患者中诱导（早期）抗炎作用，对于银屑病关节炎，它们在大多数接受治疗的患者中似乎并不持久。

FMT在免疫介导的风湿性疾病中可能具有免疫调节能力，最近一项对20 名接受FMT胶囊治疗的系统性红斑狼疮患者的观察性研究证实了这一点。在这项研究中，外周血中IL-6和CD4+记忆/初始T比值的水平在第12周显着下降。一项针对62名溃疡性结肠炎患者的前瞻性队列研究也报告了类似的抗炎作用，其中 FMT 后反应组的TNF和IL-6水平显着下降。对溃疡性结肠炎患者进行的其他三项小型FMT研究结果显示出不同的结果。

根据这些研究，除了供体变异性和FMT产品差异外，对 FMT 的免疫反应也可能因患者和疾病特异性特征而异。类型、给药地点、剂量、治疗频率、FMT前抗生素的应用和植入成功率。值得注意的是，我们观察到参与试验的四名FMT捐献者中，其中两人位于 HC 主导的集群内，而另外两名位于BL的PsA主导的集群内。然而，研究规模较小，限制了我们探索这一观察结果的潜在临床影响的能力。

这项研究的另一个意外发现是，六种炎症相关血浆蛋白（SCF、CCL-3、CCL-25、IL-5、MCP-4 和 CXCL-5）在假治疗后的所有时间点上均发生显着变化，所有这些都表明从BL到第12周，出现最初的下降趋势，随后从第12周到第26周增加。对这些变化的一种解释可能是，因为患者在纳入试验时具有中度至高度疾病活动度，由于 PsA 的波动性质，这些患者将经历一定程度的平均值回归（临床改善）。尽管如此，这种现象不太可能解释假治疗患者中所有成功病例（16 例中的 13 例）。因此，观察到意想不到的临床改善在假手术组中，结合假手术后记录的全身变化，使我们推测，仅由250mL棕色生理盐水组成的假移植手术或使用胃镜引导至十二指肠第三部分的输送手术是否可能无意中产生引起生物（抗炎）作用。潜在地，冲洗小肠可能引起小肠微生物环境的改变。然而，这个理论纯粹是推测。

接下来，在由MTX治疗的具有中度至高度外周疾病活动性的PsA患者组成的PsA队列中，与FMT前年龄匹配和性别匹配的HC相比，我们发现10种蛋白质水平升高，16种蛋白质水平降低。与HC相比，我们的患者队列中IL-6显着升高。这一发现很有趣，因为目前不建议阻断这种多功能白细胞介素用于PsA。IIb期随机对照试验先前已证明，在活动性PsA中使用IL-6阻断后，肌肉骨骼表现显着改善（但皮肤病仅有微小变化），但没有明确的剂量反应证据。IL-6水平升高也与肥胖症的低度炎症有关。尽管本研究中没有年龄匹配和性别匹配的HC的体重指数 (BMI) 数据，但之前的一份报告发现，只有 10% 的健康丹麦献血者肥胖。因此，PsA患者和HC之间的 BMI差异可能导致观察到的PsA中IL-6水平升高。

一项研究使用包含951种蛋白质（也包括当前报告中测量的 92 种蛋白质）的11个Olink组对PsA、皮肤银屑病、轴性脊柱关节炎和HC患者之间的血清蛋白质组特征进行比较，发现与HC相比，PsA中有 68 个差异表达的蛋白质。然而，Olink炎症小组仅评估了其中两种蛋白质（IL-6 和 IL-17A）。在我们的研究中，PsA中较高的IL-17A水平（未经调整的 p=0.042）在调整多次测试后不再显着。与我们的研究队列的主要区别在于，患者是在 PsA 疾病发病后早期招募的，通常在1年内，他们的关节肿胀平均较少，附着点炎计数较低，并且只有两名患者接受了缓解病情的抗风湿药物治疗。

因此，IFN-γ、IL-2、CCL20、CCL19、MCP-3（也称为 CCL7）、CDCP1、FGF21、肝细胞生长因子和 IL-18R1 水平升高（我们的患者队列的特征）可能反映了更高的水平。尽管正在进行 MTX 治疗和/或病程较长，但仍存在炎症活动。在 PsA 患者的滑液中还观察到 IFN-γ、IL-6、CCL20 和 MCP-3 水平升高，进一步表明这些蛋白质在 PsA 疾病过程中的关键作用。先前发现，与 HC 相比，膝骨关节炎患者中 16 种低表达蛋白中的 8 种表达量较低。因此，骨关节炎和银屑病关节炎中这些蛋白质的减少可能表明共同的（下游）致病机制，例如阻碍骨形成（caspase-8）和激活外周和中枢疼痛通路（SIRT2和SCF）。

这项研究的主要限制是样本量小，这限制了我们执行多元线性回归以及对响应者与失败者进行亚组分析的能力。因此，尽管研究表明，在不同时间点，FMT 组和假手术组之间存在许多差异性循环细胞因子，需要进行更大规模的研究来探索这些全身免疫效应是否对PsA患者有益。此外，PEA是一种以发现为导向的技术，它使我们能够并行评估多种众所周知的探索性蛋白质。然而，运行这个预定义面板的缺点是我们错过了先前与 PsA 发病机制相关的其他潜在相关蛋白的测量，例如 IFN-α、IL-9、IL-23、CCL18 和 ICAM-1。该测定也不是旨在区分开始TNFi治疗后抑制的TNF和活性TNF。

此外，92种蛋白质的统计分析需要多次测试和比较，带来相当大的问题。我们使用 Benjamini-Hochberg 校正来减少 I 型错误，但这样做可能会忽略潜在的临床相关的真实阳性结果。最后，PsA患者与年龄和性别匹配的HC之间的生物标志物比较可能受到疾病状况以外的其他因素的影响，包括BMI。此外，患者（而非 HC）在 BL 时禁食。因此，与 HC 相比，我们可能低估了患者队列中促炎细胞因子（包括 IL-6）的水平。禁食也可能影响FGF21的水平，这可能是患者样本中这种蛋白质水平高于HC的一种解释。

肠道微生物群是维持宿主促炎和抗炎免疫反应平衡的主要因素。在这项研究中，我们鉴定了26种众所周知的以及新型的炎症相关血浆蛋白，这些蛋白在接受HC和MTX治疗的患有中度至高度外周疾病活动性PsA的患者之间存在显着差异。应用于十二指肠的一种单一供体FMT似乎会影响其中几种蛋白质，包括 IFN-γ、SLAMF1、Axin-1、CCL25、CCL19 和 IL-6，这凸显了FMT可能会诱导PsA的全身免疫反应。IFN-γ的长期持续升高最为引人注目。FMT是否可以增强药理免疫抑制剂的作用，或者是否可以通过针对免疫介导性关节炎的微生物驱动因素来诱导临床有益效果，将在未来几年内得到密切关注。