胆囊癌转化治疗的进展和思考

作者：肖雨竹, 李敬东, 胡铭语, 黄杰

文章来源：国际外科学杂志, 2024, 51(08)

摘要

随着综合治疗手段及微创技术的进步，原本不可切除的胆囊癌患者有望通过转化治疗后实施手术治疗，达到提高R0切除率，改善远期预后的效果。转化治疗作为目前难以进行根治性手术的胆囊癌患者的一种新选择，目前尚存在许多争议。初诊为局部进展期胆囊癌的患者或为转化治疗的目标人群，吉西他滨＋顺铂仍作为基础方案使用，多种化疗药物联合使用也展现出新的生机，高通量测序、精准靶向药物治疗在未来成为新的趋势，免疫药物的使用仍需要更多循证医学证据作为支持，转化后微创技术的使用或许能给患者带来获益。

胆囊癌是胆道系统最常见的恶性肿瘤，近年来发病率和死亡率不断上升 [ 1 , 2 ]。通常胆囊癌发病很隐匿，超过50%的患者在发现肿瘤时已处于晚期，难以进行根治性手术切除 [ 3 ]，并且术后复发率也较高 [ 4 ]，既往观点认为胆囊癌综合治疗效果不佳，外科医师们面临较晚期的胆囊癌患者往往束手无策。近年来，随着胆道外科手术技术的飞速发展及各种有效的综合治疗手段的不断面世，转化治疗成为晚期胆囊癌患者的一大希望，但胆囊癌转化治疗手段仍然有待更进，多中心队列研究仍然较少。本文旨在讨论胆囊癌转化治疗的进展，并提出一些思考和展望，以期为临床提供参考。

1 胆囊癌转化治疗概述

1.1 转化治疗的概念

转化治疗是指将原本不可手术切除的患者通过全身系统性药物等各种手段治疗后转化为可行根治性手术切除的患者。在以往的研究中常常出现将转化治疗和新辅助治疗混为一谈的情况，比如印度塔塔医院的一项研究，笼统地将临界可切除和局部进展期的患者都纳入了新辅助治疗的研究中 [ 5 ]。之后，1项名为POLCAGB的研究在印度启动，入组对象的条件是局部进展期胆囊癌，目的却是为了对比新辅助化疗和新辅助放化疗治疗的优势 [ 6 ]。转化治疗主要针对的是术前判定为不可切除的患者，而新辅助治疗主要针对的是术前判断为可切除的患者，相比于转化治疗，新辅助治疗更像是锦上添花，将"可切除"转为"更可切除"，而转化治疗则是"不可切除"转为"可切除"，二者存在本质上的不同，转化治疗难度更大，不可随意混淆。

虽然两种手段的最终目的都是要达到两个方面的获益，外科学上达到缩瘤、降期、消灭转移灶；肿瘤学上尽可能减少手术切除后的复发，但新辅助治疗和转化治疗在临床场景上的应用情况却更为复杂，主要有以下几种情况：(1)意外胆囊癌的患者，在补救的根治性手术之前接受综合治疗，达到减少残余病灶，提高R0切除率的效果，两项分别名为GAIN [ 7 ]和OPT-IN [ 8 ]的前瞻性随机对照试验，均是针对意外胆囊癌术后的患者进行的新辅助治疗；(2)初诊即临床诊断为胆囊癌的患者，经过MDT评估，包括技术上可实施切除但肿瘤学获益不高，以及技术上不可切除被判定为局部进展期胆囊癌的患者，都可以尝试术前新辅助或转化治疗手段使肿瘤降级、降期，以提升后续根治性手术的R0切除率和生存获益。目前临床上普遍认为新辅助治疗包括意外胆囊癌的患者和临界可切除的患者采取的术前综合治疗，而转化治疗主要针对局部进展期的患者。

1.2 胆囊癌转化治疗的现状

转化治疗目标人群的选择在整个转化治疗流程中起着关键的作用，但选择标准尚未达成共识。2019年，中华医学会外科学分会胆道外科学组等制定的《胆囊癌诊断和治疗指南(2019版)》 [ 9 ]指出，胆囊癌根治性切除的条件包括：(1)以R0切除为目标的胆囊及邻近器官癌灶切除和区域性淋巴结清扫；(2)剩余肝脏功能可代偿，可保存或重建其脉管结构；(3)患者可耐受手术创伤。该指南仅笼统指出可切除的相关原则，并未对除可切除患者以外的群体作更细化的论述。随后，印度塔塔纪念医院对较晚期的胆囊癌做了初步定义，包括边界可切除胆囊癌和进展期胆囊癌，但并未将二者作更细致的区分 [ 5 ]。

近年来，国内许多团队从外科学角度对胆囊癌作了新的定义，龚伟等 [ 10 ]借鉴胰腺癌临界可切除和局部进展期的概念，将处于进展状态而尚未发生远处转移的胆囊癌进一步细分，分为临界可切除和局部进展期胆囊癌。随后，新华医院团队进一步给出了更系统的分类，将胆囊癌分为4种情况，即可切除、临界可切除、局部进展期及远处转移期，对临界可切除和局部进展期胆囊癌进行了更详细的论述，主要从血管重建是否可行、是否能耐受大范围肝切除，以及淋巴结侵犯的情况这几个角度进行区分 [ 11 ]，这一进展为指导外科医师做临床决策提供了新的指导方案。此后，《中国临床肿瘤学会(CSCO)胆道恶性肿瘤诊疗指南》也正式提出了边界可切除和不可切除胆囊癌的定义 [ 12 ]，入选标准的规范化提示着进展期胆囊癌的转化治疗将进一步深入和推广。

2 转化治疗策略

2.1 以化疗为基础的转化治疗

转化治疗方案的选择目前主要以标准一线化疗药物为基础，自从ABC-02研究的问世，吉西他滨＋顺铂(GC)方案成为胆道恶性肿瘤的一线治疗方案，也成为进展期胆囊癌转化治疗的基础用药 [ 13 ]，后续也出现了许多基于标准一线化疗方案的进展期胆囊癌患者转化成功后行手术切除的报道，但多是以个案报道为主，大宗队列研究少见 [ 14 , 15 , 16 , 17 ]。随后，JCOG1113/FUGA-BT的Ⅲ期研究结果表明，吉西他滨联合替吉奥也可以用作晚期胆道肿瘤的一线方案，效果不逊于GC方案 [ 18 ]。此方案在最新的Ⅲ期临床研究中也得到了验证，结果显示，GC＋替吉奥的中位无进展生存期(7.4个月比5.5个月)，中位总生存期(13.5个月比12.6个月)及客观缓解率(41.5%比15.0%)均优于GC方案，并且其中3例(2.4%比0)患者获得了转化后手术的机会，这也提供了更多转化治疗方案的选择 [ 19 , 20 ]。一系列新兴的转化治疗方案也展现出不错的潜力，GC联合白蛋白紫杉醇成为转化治疗领域中的一大热点 [ 21 ]，国内龚伟教授团队也开展了一项多中心Ⅱ期临床研究(ChiCTR2000037103)，报道了GC联合白蛋白紫杉醇方案对进展期胆囊癌患者的转化，初步结果显示客观缓解率为48%，转化后手术比例达30% [ 11 ]。FOLFIRINOX方案(伊立替康、5-氟尿嘧啶、亚叶酸钙联合奥沙利铂)在治疗进展期胆囊癌中也展现出不错的效果 [ 22 ]，同期一项纳入29例不可切除胆囊癌患者的Ⅱ期临床研究，报道了FOLFIRINOX方案的中位无进展生存期和中位总生存期分别为8.4个月和10.3个月，显著优于GEMOX(吉西他滨＋奥沙利铂)方案，客观缓解率为48.2%，最终4例(13.7%)患者通过该方案降期后接受手术。

近期，北京协和医院周爱萍教授团队也开展了一项前瞻性、单臂、Ⅱ期试验，纳入51例可评估疗效的晚期胆道恶性肿瘤患者，以评估紫杉醇联合替吉奥作为晚期胆道恶性肿瘤一线治疗方案的有效性和安全性，值得注意的是，胆囊癌亚组的客观缓解率为53.8%，远远高于胆管癌亚组的18.4%，提示胆囊癌的异质性，对化疗药物的敏感度不同，也提示胆囊癌的转化方案可能需要更精确的药物治疗 [ 23 ]。吉西他滨联合顺铂方案仍然是目前胆囊癌转化治疗的基础方案，但单一化疗药物的转化率有限，基于基础化疗方案改进的新方案，如替吉奥、白蛋白紫杉醇、奥沙利铂、伊立替康、5-氟尿嘧啶等药物的加入，为基础化疗方案不敏感的胆囊癌患者带来了新的生机，但双联或多联方案发生医疗不良事件较多，需要根据患者体力情况判断。

基于化疗药物的转化治疗在临床上应用的时间相对较早，在许多报道中也已取得了成功。目前有效的化疗方案也从单一的吉西他滨联合顺铂进展为多种化疗药物联合使用，但需考虑药物不良反应的问题。通过化疗药物的确使部分患者获得了客观缓解，并重获了手术机会，但总体获益仍然有限，或许与胆囊癌异质性相关，需要更多针对特异靶点药物的加入。

2.2 靶向治疗方案

约40%的胆道恶性肿瘤的患者具有潜在异常的靶向分子，精准医疗成为胆道恶性肿瘤治疗的一大热点，高通量测序，肿瘤来源的游离DNA检测等方法的有效性已得到验证 [ 24 ]，《美国国家综合癌症网络指南》推荐所有晚期胆道肿瘤患者均应用分子谱分析 [ 25 ]。目前包括 FGFR改变、 IDH突变、 NIRK融合和 MSI- H/ dMMR在内的几种靶向治疗已获得美国食品药品监督管理局批准用于胆道恶性肿瘤的治疗 [ 26 ]。

有相关研究对晚期胆道恶性肿瘤患者的肿瘤或癌旁组织进行了二代测序，发现突变率最高的基因分别是 TP53、 CDKN2 A、 ARID1 A、 IDH1/2、 BAP1、 FGFR2/3、 KRAS及 PBRM1。其中，与肿瘤发生有关的突变主要包括 IDH1/2、 FGFR2/3、 BRAFV600 E突变、 ERBB2扩增、 BRCA1/ BRCA2突变、 KARS G12 C [ 27 ]。HER-2改变被检测为胆囊癌特征性基因改变，根据基因组测序结果显示，胆囊癌中20%～30%的患者存在 HER-2突变或激活，针对该靶点的治疗方案展示出不错的效果，包括帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗 [ 28 ]、曲妥珠单抗联合GC [ 29 ]、德曲妥珠单抗 [ 30 ]。随后，一项全球多中心、Ⅱb期、单臂研究HERIZON-BTC-01，纳入了 HER-2高表达的80例晚期胆道肿瘤患者(约半数为胆囊癌)，客观缓解率为41.3%，中位无复发生存期为5.5个月，约68.4%的患者肿瘤缩小 [ 31 ]。

以上研究均提示 HER-2靶向药物在胆囊癌转化治疗领域中已展现出不错的潜力。针对胆囊癌特有的异质性，靶向药物对特定靶点进行治疗，提高了治疗精确性，为个体化胆囊癌治疗带来了希望。靶向药物不良反应更小，对难以耐受化疗的患者更友好，但目前相关研究样本量不足，靶点还不完全明确，其余靶向治疗药物疗效还需要更多临床试验验证。

2.3 免疫治疗方案

TOPAZ-1 [ 32 ]和KEYNOTE-966 [ 33 ]的相继问世验证了PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂联合GC标准化疗方案可作为不可切除的局部晚期或转移性胆道恶性肿瘤的一线治疗方案，基于这两项研究的优秀结果，《美国国家综合癌症网络指南》 [ 25 ]及《中国临床肿瘤学会指南》 [ 12 ]都将度伐利尤单抗＋吉西他滨＋顺铂方案纳入胆道恶性肿瘤一线治疗首选方案；美国食品药品监督管理局于近日批准帕博利珠单抗联合吉西他滨和顺铂用于局部晚期不可切除或转移性胆道恶性肿瘤的一线治疗，2024年，中国国家药品监督管理局批准帕博利珠单抗用于局部晚期或转移性胆道恶性肿瘤患者的一线治疗，但在亚组分析中两项研究均没有给胆囊癌患者带来显著的生存益处 [ 32 , 33 ]，这提示胆囊癌的生物学特性和肝内胆管癌、肝外胆管癌存在较大的差异，胆囊癌转化治疗方案可能需要多种药物的联合使用，特别是基于胆囊癌患者特定靶点的相关药物的使用。Gemox＋替雷利珠单抗＋仑伐替尼转化方案就表现出不错的效果，天津医科大学附属肿瘤医院团队报道一项Ⅱ期研究纳入25例局部进展期胆道恶性肿瘤患者使用Gemox＋替雷利珠单抗＋仑伐替尼方案，其中13例患者成功实现转化后R0切除。客观缓解率为56%，转化治疗后R0切除率高达52% [ 34 ]，但并未专门设置胆囊癌亚组进行进一步比较。同时，另一项国内的真实世界研究纳入57例晚期胆道恶性肿瘤患者，Gemox＋替雷利珠单抗＋仑伐替尼方案的客观缓解率为64%，疾病控制率为96%，最后3例患者实施转化手术，包括1例二线治疗患者。其中18例为晚期胆囊癌患者，中位总生存期优于肝内胆管癌患者(15.1个月比13.1个月) [ 35 ]。

另外，单独使用靶向联合免疫方案也起到不错的效果，这为化疗药物不耐受的患者提供了新的选项，一项单臂、Ⅱ期、前瞻性研究报道了仑伐替尼＋PD-1抑制剂作为局部进展期胆道恶性肿瘤患者的转化治疗的效果，38例入组患者中有13例胆囊癌，6例成功实现转化，手术转化率较传统一线方案高，不可切除胆道肿瘤患者的总生存期略有提高 [ 36 ]。另外一项使用特瑞普利单抗联合仑伐替尼治疗31例进展期胆囊癌的回顾性研究得出结论，客观缓解率和疾病控制率分别为32.3%和83.9%，中位无复发生存期和总生存期分别为5.0个月和11.3个月，并有3例(9.6%)患者转化后成功实施手术 [ 37 ]。免疫疗法难以在胆囊癌患者中普遍使用，但在肿瘤免疫原性高的患者中疗效很好。未来需要提高免疫治疗效果，可以通过多药联合使用，或进一步探究胆囊癌的分子机制，挖掘与评估驱动突变和肿瘤突变负荷等与免疫相关的标志物。且目前有关免疫药物用于治疗进展期胆囊癌患者的试验和数据，以Ⅰ期和Ⅱ期为主，缺乏大量Ⅲ期随机对照试验进一步验证其临床治疗效果。

3 思考与展望

目前有关胆囊癌转化治疗和新辅助治疗后微创手术的相关报道的案例仍然很少，以个案报道为主，且大多报道无详细的手术方式及手术细节。胰腺癌新辅助治疗后选择微创手术往往有更高的淋巴结清除率和更短的术后住院时间 [ 38 ] ，手术时间 [ 39 ]，R0切除率也与开腹组相当。甚至出现微创胰腺手术组的中位总生存期和中位无疾病生存期均显著长于开放胰腺手术组的情况 [ 40 ]，微创技术在新辅助化疗后的胰腺癌患者中表现出不错的潜力。

在胆囊癌患者的治疗中，目前临床上转化后的手术方式主要选择开腹，有关胆囊癌转化治疗后微创手术治疗的报道较少，除了微创技术下行根治术存在的一些共性问题，如联合肝切除及其他多器官切除的安全性难以得到保障，难以彻底实现R0切除及淋巴结清扫，容易发生种植转移等，还存在新辅助或转化治疗后特有的一些问题：(1)转化治疗后的肿瘤分期依旧不低，即使可以手术治疗，也存在一定难度；(2)转化后的组织容易出现水肿和粘连，创面容易渗血，手术安全性降低。胆囊癌转化治疗中微创技术的应用还存在大量空白，大量转化治疗报道缺乏手术方式和手术过程的记录，需要更多高质量、多中心的研究及资料的进一步完善。近期的1例个案报道，依据TOPAZ-1方案给药，采用全腹腔镜入路的方式让患者成功实现转化，采用腹腔镜的方式可以对疾病进行诊断性再评估，同时减少伤口疼痛和缩短住院时间 [ 41 ]，采用系统性治疗后，肿瘤的生物学行为得到控制，降低了肿瘤术中种植播散的风险和术后复发的概率 [ 42 ]，为完成更高质量的腹腔镜或机器人辅助下胆囊癌扩大根治术提供了希望。

胆囊癌的转化治疗是一个完整的过程，第一步是转化，第二步是手术切除，二者缺一不可，整个过程还需要动态监测和评估患者的情况来确保转化治疗的顺利实施，手术切除除了入路方式的选择，还涉及到间隔时间的讨论等，转化治疗的推广应用有赖于治疗过程的规范化和流程化，未来是否出现转化治疗的标准治疗模式，可以参考转化治疗在其他恶性肿瘤中的应用。胆囊癌转化治疗仍存在很多空白，目前更多的研究只是局限于转化过程系统性药物使用，其他转化方式的报道，转化后手术切除的部分仍存在很多问题，能检索的相关文献报道均未提及转化后手术切除的情况。未来转化治疗的手段可以学习新辅助治疗或其他领域的转化治疗，呈现出更多元化的形式，如联合肝动脉灌注化疗、放疗等。胆囊癌特异性分子靶向治疗已经展现出不错的潜力，期待未来更多靶点的发现，推进转化治疗走向更成熟的阶段。

4 结语

外科手术仍然是胆囊癌根治的首选，大部分患者初诊即为不可切除，转化治疗或许会成为此类患者的福音，通过综合治疗手段，使局部进展期胆囊癌患者在外科学和肿瘤学上的获益，最终实现R0切除，达到远期获益。近年来，越来越多的精准靶向药物及免疫药物的使用，使患者焕发了新的生机。但靶向及免疫药物的使用仍存在很多问题，已发表的Ⅲ期临床试验较少，在多项临床研究中发现胆囊癌亚组的效果不佳，与药物抵抗、个体遗传差异、肿瘤基因突变、肿瘤异质性等相关。因此，需要不断深入研究胆囊癌分子机制，探究新的靶标及免疫相关标志物，提高靶向药物及免疫药物的使用疗效。多种药物联合使用的确可以提高疗效，但需关注患者个体情况。转化后肿瘤达到降期，生物学行为得到控制，微创技术复发转移的风险或许得到控制，成功微创入路也许可以为患者带来更多的生存益处，但转化后微创技术的应用报道较少，仍需要更多案例的验证。

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