急性缺血性卒中（AIS）发病后48小时内，常见伴有发生早期神经功能恶化（END），并且提示预后不良。除了脑出血和恶性水肿等直接原因，END的机制仍不清楚。在临床实践中，对不明原因END的治疗包括血浆扩容、升高血压和强化抗栓治疗等方法，但疗效均欠佳。

心脏或动脉来源的血栓阻塞动脉，是造成缺血性卒中的主要根源。即便接受了抗血小板治疗，大多数END患者仍会出现病情显著恶化。这可能是多种复杂因素导致的，如血栓延长、血流动力学受损和对抗血小板治疗不敏感等。理论上来说，在卒中早期使用抗凝剂，可阻止脑动脉血栓的延长，减少梗死脑组织的扩大，从而降低致残和死亡风险。然而，值得注意的是，研究表明，虽然抗凝剂可阻止卒中进展，但同时也会增加颅内出血的风险。在短暂性脑缺血发作（TIA）或轻微卒中早期使用华法林也可能导致颅内出血风险增加。所以，目前的卒中诊疗指南仍不建议对AIS患者进行常规抗凝治疗。

阿加曲班是新一代凝血酶直接抑制剂，作用机制为与凝血酶催化活性位点可逆性结合，从而直接抑制凝血酶，具有快速起效、抗凝效果显著、安全性好、不良反应小、患者易于耐受等特点。然而，阿加曲班用于AIS治疗的安全性和有效性尚未得到充分证实，对于阿加曲班在发生END的AIS患者中的作用也缺乏强有力的研究。

基于以上现状，浙江大学医学院附属第二医院的楼敏教授团队进行了一项前瞻性、多中心、开放、双盲的随机对照试验，旨在探讨阿加曲班联合抗血小板治疗在症状发作后48小时内对END的有效性和安全性。研究结果于2024年1月发表于JAMA Neurology（图1）。

图1 研究发表于JAMA Neurology

研究主要纳入发病48小时内、神经功能缺损评分（NIHSS）≥2分的628例成年AIS受试者，被随机分配到阿加曲班组和对照组进行治疗。阿加曲班组在标准治疗的基础上，给予阿加曲班静脉输注7天，对照组则仅接受常规抗血小板药物治疗。研究的主要终点为入组后90天内神经功能障碍的改良Rankin评分（mRS）为0~3分的受试者比例。

研究流程见图1。

图2 研究流程图

研究结果显示，阿加曲班组有240例（80.5%）受试者达到了主要终点，而对照组则有222例（73.3%），阿加曲班联合口服抗血小板治疗的有效性显著高于常规抗血小板治疗（P=0.04）。安全性方面，两组的不良事件发生率相似，包括症状性颅内出血、脑实质血肿、其他出血事件和其他常见不良事件。阿加曲班组有3例症状性颅内出血（0.9%），对照组有2例症状性颅内出血(0.7%)，两组的治疗安全性差异无统计学意义（P=0.78）。

对主要终点和次要终点的初步分析见表1，阿加曲班组与对照组的改良Rankin量表评分比较见图3。

表1 对主要终点和次要终点的初步分析

图3 阿加曲班组与对照组的改良Rankin量表评分比较

该研究表明，使用阿加曲班联合抗血小板治疗可显著提高AIS后发生END的受试者90天时神经功能转归良好率，并且不会增加额外的颅内出血风险。抗凝剂联合抗血小板治疗方案或可有效改善AIS的预后，为广大患者带来新希望。

文献来源：

Xuting Zhang, Wansi Zhong, Rui Xue, et al. Argatroban in Patients With Acute Ischemic Stroke With Early Neurological Deterioration: A Randomized Clinical Trial[J]. JAMA Neuro, 2024 Jan 8:e235093.

编译 | 刘胜楠

编辑 | 董晓慧

审核 | 柳海霞