【CMT&CHTV 文献精粹】

导语：透明细胞肾癌（ccRCC）作为肾癌中最常见的亚型，尽管免疫检查点抑制剂（ICIs）的应用已显著改善了患者生存期，但治疗响应的异质性及原发性耐药问题仍是当前治疗领域面临的重大挑战。此外，肠道微生物组与肿瘤免疫微环境之间的相互作用逐渐成为研究热点，其对ICIs疗效的潜在影响，可能为ccRCC的治疗提供新的视角。

2024年6月，Nature Medicine杂志发表了题为“Cabozantinib and Nivolumab with or without live bacterial suPPlementation in metastatic renal cell carcinoma: a randomized Phase 1 trial”一文，探索酪氨酸激酶抑制剂（TKI）联合ICIs治疗中肠道微生物组作用，结果揭示了CBM588在接受卡博替尼和纳武利尤单抗在初治患者中临床活性。

该研究是一项单中心、随机、开放标签的Ⅰ期临床试验，旨在评估CBM588（一种促进双歧杆菌生长的活菌产品）作为一线治疗，与卡博替尼（Cabozantinib）和纳武利尤单抗（Nivolumab）联用在局部晚期或转移性肾细胞癌（mRCC）患者中的安全性和初步疗效。研究共纳入30名经组织学确认的透明细胞、乳头状或肉瘤样成分的mRCC患者，这些患者既往未接受过 mRCC 全身治疗且 Karnofsky 体能状态≥ 70%，随机（2:1比例）分配至实验组（20名患者）和对照组（10名患者）。参与者每天口服卡博替尼（40 mg），每月一次通过静脉输注接受纳武利尤单抗（480 mg），实验组的参与者还每天两次口服CBM588（80毫克），持续13周。

研究结果显示，虽然加入CBM588并未达到主要终点，即在治疗13周时双歧杆菌属（Bifidobacterium sPP.）的相对丰度变化，但在接受CBM588治疗的19名患者中，客观缓解率（ORR）达到了74%，高于对照组的20%（P = 0.01）。6个月的无进展生存期（PFS）在实验组和对照组分别为84%和60%。在安全性方面，两组的3级或4级不良事件的发生率相似，均为40%，表明CBM588的添加并未增加治疗的毒性。

肠道微生物组变化分析

研究未能观察到CBM588对双歧杆菌属（Bifidobacterium sPP.）相对丰度的显著影响，这与预期的主要终点不符。然而，通过ANCOM-BC分析，发现实验组在治疗13周时，未分类的瘤胃球菌属（Ruminococcaceae genera）的丰度有所增加，这可能与改善的临床结果相关。

功能代谢通路差异分析

研究通过ANCOM-BC 分析还获得了有关基线和第 13 周表达的功能代谢途径差异：实验组和对照组处理后共发现7条和9条功能代谢通路差异表达（LFC>1，P<0.05）。其中，接受卡博替尼+纳武利尤单抗+CBM588的参与者的样本显示，甲萘酚-8生物合成III（LFC= 1.83，P = 0.03和q= 1）和1,4-二羟基-6-萘甲酸酯生物合成II（LFC= 1.55，P= 0.03和q = 1）的超通路相对富集 ，同时还显示出硫氨基酸生物合成的超通路（LFC = -1.82，P= 0.006和q = 1）和3-羟基苯乙酸酯降解（LFC= −1.08，P = 0.02，q= 1）； 在对照组中，处理后观察到丙酮酸发酵为丙酮的途径富集（LFC = 1.25，P = 0.02和q = 1）以及甲萘醇生物合成和GABA分流的六种超通路（LFC = -1.23，P = 0.02和q = 1）和 4-氨基丁酸酯降解V（LFC= -1.56，P= 0.02和q = 1）。

临床疗效评估

实验组的客观缓解率（ORR）显著高于对照组，74%（14/19）对比20%（2/10），P值为0.01，实验组靶病灶的中位减少率为42%（range，17%-94%），而对照组为20%（range，11%-100%），显示出CBM588的添加对治疗响应的积极影响。此外，6个月的无进展生存期（PFS）在实验组和对照组分别为84%和60%，表明实验组患者的疾病控制更为持久。

安全性与耐受性分析

两组的3级或4级不良事件（AEs）发生率均为40%，显示出CBM588添加至卡博替尼和纳武利尤单抗的治疗方案中具有良好的耐受性，并未增加治疗相关的毒性。

细胞因子水平变化和免疫细胞群体分析

在CBM588治疗组中，观察到IL-12、IL-13、eotaxin、GM-CSF和IFNγ等细胞因子水平从基线到治疗13周的显著变化，而对照组未观察到这种变化。这可能表明CBM588对宿主免疫反应的调节作用。尽管CBM588组在治疗期间未观察到CD8+ T细胞和CD4+调节性T细胞群体的显著变化，但这些数据提供了对CBM588免疫调节作用的初步了解。

研究表明CBM588可以补充基于ICI的方案（作为ICI双联疗法或与VEGFR-TKI联合使用）用于mRCC的一线治疗。尽管CBM588未能显著增加双歧杆菌属的丰度，但其对临床疗效的显著改善提供了初步信号，这可能与CBM588对肠道微生物组其他成员的影响有关。此外，研究还观察到CBM588治疗组在治疗期间某些细胞因子水平的变化，这可能与免疫调节作用有关，并且由于添加CBM588似乎不会增加治疗的毒性，因此这种LBP可能代表了一种安全的方法。

参考文献：

Ebrahimi H, Dizman N, Meza L, et al. Cabozantinib and Nivolumab with or without live bacterial supplementation in metastatic renal cell carcinoma: a randomized phase 1 trial[J]. Nat Med. Published online June 28, 2024. doi:10.1038/s41591-024-03086-4

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编辑：连翘

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