导语：肾细胞癌作为成人最常见的肾脏恶性肿瘤之一，尽管手术切除是治疗早期肾细胞癌的主要方法，但对于高复发风险的患者，术后辅助治疗的选择一直较为有限。过往，针对局部肾细胞癌的辅助治疗研究鲜有成功案例，尤其是血管内皮生长因子（VEGF）受体酪氨酸激酶抑制剂（VEGFR-TKIs）类药物，仅有Sunitinib在其中一项随机试验中显示出疗效优势，尚无更多证据表明辅助VEGFR-TKI类药物能够延长总生存期。
2021年，Pembrolizumab作为抗程序性死亡蛋白1（PD-1）抗体，基于KEYNOTE-564试验中显著且临床意义的无病生存期改善，被批准作为肾细胞癌患者术后的辅助治疗方案。2024年4月，The New England journal of mediCIne杂志发表了题为“Overall Survival with Adjuvant Pembrolizumab in Renal-Cell CarCInoma”的研究，揭示了帕博利珠单抗辅助治疗显著改善了手术后复发风险增加的透明细胞肾细胞癌参与者的总生存期。
研究方法
该研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，旨在评估Pembrolizumab作为辅助疗法在接受过手术治疗的高复发风险的透明细胞肾细胞癌患者中的疗效和安全性。研究共纳入994名参与者，手术后复发风险增加的透明细胞肾细胞癌受试者随机分配（1:1）至Pembrolizumab组（接受每3周200 mg Pembrolizumab静脉注射）或相匹配的安慰剂，最多17个周期（约1年）或直至疾病复发、不可接受的毒性效应发生或撤回同意。研究的主要终点是无病生存期，关键次要终点是总生存期、安全性。
研究结果
经过中位57.2个月的随访，研究结果显示Pembrolizumab组与安慰剂组相比，在无病生存期方面有显著改善（风险比为复发或死亡0.72， 95%CI：0.59至0.87）。此外，Pembrolizumab在总生存期方面也显示出显著优势，与安慰剂相比，死亡风险降低了38%（HR=0.62，95% CI：0.44~0.87，P=0.005）。在48个月时，Pembrolizumab组的估计总生存率为91.2%，而安慰剂组为86.0%，这一益处在关键亚组中保持一致。然而，Pembrolizumab也与更高发生率的严重不良事件相关（Pembrolizumab组 20.7% vs安慰剂组11.5%），以及3级或4级不良事件（18.6% vs 1.2%）。值得注意的是，没有死亡归因于Pembrolizumab治疗。
无病生存期的显著改善
本研究的核心发现之一是Pembrolizumab在提升无病生存期方面的显著效果。在中位随访期为57.2个月时，Pembrolizumab组的无病生存期优于安慰剂组，风险比为0.72（95%CI:0.59~0.87）（见图1），这一结果进一步证实了Pembrolizumab在延缓疾病复发方面的潜在优势。
图1.无病生存期（ITT人群）
总生存期的突破性进展
Pembrolizumab组在总生存期上同样展现出显著优势。相较于安慰剂组，Pembrolizumab组的死亡风险降低了38%，风险比为0.62（95% CI：0.44~0.87；P = 0.005）。具体而言，Pembrolizumab组48个月的估计总生存率达到了91.2%，显著高于安慰剂组的86.0%（见图2）。
图2.总生存期（ITT）
亚组分析的一致性效益
研究进一步通过亚组分析，发现Pembrolizumab的疗效在不同关键亚组中保持一致，包括M0期疾病和中高风险复发的患者，以及包括PD-L1表达水平、种族背景和地理位置各异的患者。这一结果表明，Pembrolizumab可能为广泛的肾细胞癌患者群体带来临床益处。
安全性考量与不良事件
尽管Pembrolizumab展现出显著的疗效，但其安全性也不容忽视。研究中，Pembrolizumab组的严重不良事件发生率为20.7%，高于安慰剂组的11.5%，3级或4级不良事件的发生率也显著高于安慰剂组（18.6% vs 1.2%）。这些数据提示，在临床应用中需要仔细权衡Pembrolizumab的疗效与潜在风险。
对后续治疗选择的影响
研究还观察到，接受Pembrolizumab治疗的患者中，较少比例的患者需要后续治疗，这可能反映了Pembrolizumab在延长疾病无进展时间方面的益处。在已知复发的患者中，两组接受任何形式后续治疗的比例相似，表明疾病复发后的治疗选择可能因患者的具体情况而异。
讨论与总结
该研究不仅证实了Pembrolizumab在无病生存期方面的显著益处，且首次在肾细胞癌的辅助治疗中显示出总生存期的显著改善，对于临床治疗具有重要的指导意义，为高复发风险的肾细胞癌患者提供了一种新的治疗选择。此外，研究还提供了关于Pembrolizumab安全性的深入分析，尽管不良事件发生率较高，但没有治疗相关死亡的发生，这为Pembrolizumab在临床应用中的安全性提供了借鉴。免疫检查点抑制剂在肿瘤治疗中的不断进展，本研究为肾细胞癌的辅助治疗开辟了新的方向，也为未来相关研究提供了重要参考。
参考文献
CHOUEIRI TK, TOMCZAK P, PARK SH, et al. Overall Survival with Adjuvant Pembrolizumab in Renal-Cell CarCInoma. N Engl J Med[J].2024, 390(15):1359-1371. doi:10.1056/NEJMoa2312695
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