导语
骨骼是前列腺癌最主要的转移部位，前列腺癌骨转移可导致骨相关事件（Skeletal-Related Event，SRE）的发生，严重影响患者的生活质量。骨改良药物（Bone-Modifying Agent， BMA），包括双膦酸盐和地舒单抗，已被批准用于预防实体肿瘤骨转移患者SRE的发生。
LATITUDE研究是一项Ⅲ期随机临床试验，旨在评估阿比特龙+泼尼松（AAP）联合雄激素剥夺治疗（Androgen Deprivation Therapy，ADT）在转移性激素敏感性前列腺癌（Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer，mHSPC）患者中的疗效和安全性，其中约22%患者使用了BMA治疗，事后分析发现BMA治疗显著延长了患者SRE发生的时间，且该事后分析已于3月15日发表在JAMA Network Open（IF：13.8）期刊[1]，为高危mHSPC患者的BMA治疗提供了有力的证据支持。
本期【说文解泌】为此特邀浙江大学医学院附属第一医院傅广候教授就该研究的事后分析进行详细解读，以飨读者。
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研究方法
LATITUDE研究是一项国际多中心、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期随机对照试验，旨在评估AAP联合ADT在新诊断的高风险mHSPC患者中的疗效和安全性，共计纳入34个国家1199例符合条件的患者，1：1随机分配接受阿比特龙（1000 mg/d）+泼尼松（5 mg/d）+ADT（AAP队列[n=597]）或双安慰剂+ADT（ADT队列[n=602]）。其中高风险mHSPC的定义如下：1、Gleason评分≥8分；2、至少3个骨转移病灶；3、存在可测量的内脏转移，至少具备以上3个高危因素中的2个。
事后分析对1199例患者是否使用了BMA治疗进行疗效评估，评估包括首次发生症状性SRE的时间和总生存期（Overall survival，OS），同时还探索了不同用药方案（AAP或ADT）对BMA治疗疗效的影响。BMA的定义为随机化前后90天内给予双膦酸盐或地舒单抗治疗。SRE发生时间定义为随机化到最早发生的临床或病理性骨折、脊髓压迫、骨姑息性放射治疗或骨手术。
LATITUDE研究事后分析流程图
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患者基线
1199例患者基线信息如下Table。其中，AAP队列有384例患者（64.3%）骨转移病灶＞10个，132例患者（22.1%）在随机化前后90天内接受了BMA治疗，ADT队列有377例患者（62.6%）骨转移病灶＞10个，131例患者（21.8%）在随机化前后90天内接受了BMA治疗。
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研究结果
在随访期间首次发生的SRE中，最常见的事件是骨姑息性放射治疗，AAP队列中有74例（56.1%）患者，ADT队列中有102例（68.0%）患者（eTable 1）。
➤ AAP队列：使用BMA vs 未使用BMA
在AAP队列中，共有132例患者（22.1%）经历了SREs，275例患者（46.1%）因任何原因死亡。中位SRE时间未成熟，中位OS为53.3个月（95% CI，48.2-NR）。经IPTW调整后分析发现，与未使用BMA患者相比，使用BMA患者的平均SRE发生时间更长（差值=7.8个月[95% CI，4.2-11.3]），但是OS两者未有显著差异（差值=1.6个月[95% CI，-2.5-5.8]）（Figure1和2）。使用BMA与较低SRE发生风险相关（HR=0.40 [95% CI，0.23-0.70]），但与OS无关（HR=0.92 [95% CI，0.68-1.23]）。此外，还观察到使用BMA与延缓骨姑息性放射治疗（差值=5.1个月[95% CI，2.0-8.3]）以及症状性骨折的发生相关（差值=2.7个月[95% CI，0.7-4.7]），但与脊髓压迫（差值=0.7个月[95% CI，-1.5-2.8]）或骨手术（差值=0.1个月[95% CI，-0.9-1.2]）的发生无关（eFigure 1）。
➤ ADT队列：使用BMA vs 未使用BMA
在ADT队列中，共150例患者（24.9%）经历了SREs，343例患者（57.0%）因任何原因死亡。
经IPTW调整后分析发现，与未使用BMA患者相比，使用BMA患者的平均SRE时间更长（差值=9.3个月[95% CI，5.2-13.3]），OS也更长（差值=5.5个月[95% CI，3.2-9.8]）（Figure 3和4）。使用BMA与较低SRE发生风险（HR=0.42 [95% CI，0.26-0.69]）和较长的OS（HR=0.72 [95% CI，0.55-0.95]）相关。此外，还观察到使用BMA与延缓骨姑息性放射治疗（差值=6.4个月[95% CI，2.5-10.4]）、症状性骨折（差值=2.9个月[95% CI，1.1-4.7]）以及脊髓压迫（差值=3.7个月[95% CI，2.0-5.3]）的发生相关，但与骨手术（差值=0.2个月[95% CI，-0.9-1.3]）的发生无关（eFigure 2）。
➤ BMA治疗效果与协变量交互作用的关系
进一步探索不同的用药方案（AAP或ADT）对BMA治疗疗效的影响，经IPTW调整后的Cox比例风险回归模型发现，不同的治疗方案与BMA治疗疗效无关（SRE：HR=0.99 [95% CI，0.48-2.08]，P=0.99；OS：HR=1.31 [95% CI，0.88-1.96]，P=0.18）。进一步的分析表明，BMA对于SRE各个事件（临床或病理性骨折、脊髓压迫、骨姑息性放射治疗或骨手术）的发生并未因治疗方案而异。此外，经IPTW调整后的Cox比例风险回归模型还分析了BMA疗效与协变量交互作用的关系，没有发现疗效与BMA使用和年龄、内脏转移、骨转移的数量、基线疼痛评分和血清肌酐水平等协变量交互作用间的显著相关性（eTable 2）。
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研究结论
在接受ADT治疗的高风险mHSPC患者中，无论是否接受AAP治疗，BMA治疗与更长的SRE发生时间相关，表明BMA治疗在该人群中的疗效获益。
专家点评
前列腺癌骨转移可导致SRE的发生，这些SRE会造成患者肢体功能和身体活动障碍，进一步加剧疼痛等症状，严重影响患者的生活质量。如果不干预，近50%的前列腺癌骨转移患者将在2年内经历SRE。同时，前列腺癌骨转移患者发生SRE之后，其死亡风险也一并增加。因此，预防和减少SRE的发生，缓解骨转移导致的疼痛，提高患者的生活质量，是前列腺癌骨转移患者的治疗目标。
其中，BMA治疗在转移性去势抵抗性前列腺癌（Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer，mCRPC）骨转移患者中已被证实可预防和减少SRE的发生，并得到了各大指南的强有力推荐。本次LATITUDE研究的事后分析证实了BMA治疗在高危（伴骨转移）mHSPC人群中的SRE获益，突出了mHSPC骨转移人群BMA治疗的必要性和有效性。此外，STAMPEDE研究长期结果分析也表明[2]，在M1-HSPC患者中，接受BMA治疗相较于未接受BMA治疗的患者其骨折发生率显著更低（4.55% vs 12.9%，P<0.0001）。BMA治疗可显著降低M1-HSPC患者的骨折风险（HR=0.36，[95% CI，0.22- 0.57]，P<0.0005），相反，但不能降低M0-HSPC患者的骨折风险（HR=0.67，[95% CI，0.32-1.39]，P=0.28）。因此，进一步证实了BMA治疗对mHSPC人群的治疗获益。
目前，BMA治疗主要有双膦酸盐和地舒单抗两类药物。双膦酸盐通过诱导细胞凋亡发挥作用，以唑来膦酸为代表，而地舒单抗通过介导以RANKL为核心的成骨-破骨通路来抑制破骨行为，从而发挥骨保护作用。同时，已有Ⅲ期研究充分证实，相较于唑来膦酸，地舒单抗在延缓和降低前列腺癌骨转移患者SRE的发生上更有优势。且地舒单抗为皮下注射，相较于唑来膦酸的静脉注射也更为便捷。更值得一提的是，地舒单抗不经肾脏代谢，对肾功能无影响，所以使用期间无需监测肾功能。随着地舒单抗纳入国内医保目录带来的药物可及性和可负担性，更多的前列腺癌骨转移患者可以接受到更好的BMA治疗，在抗肿瘤治疗的同时也保障了更优的生活质量！
专家简介
傅广候 教授
• 浙江大学医学院附属第一医院泌尿外科 副主任医师 医学博士
• 浙江省医学会泌尿外科学分会青委会副主任委员
• 中国抗癌协会中西整合肾癌专业委员会委员兼秘书
• 浙江省医学会泌尿外科学分会秘书及肿瘤学组委员
• 浙江省数理医学学会泌尿系统肿瘤专业委员会委员
• 浙江省抗癌协会放射性粒子治疗专业委员会委员
• 浙江省药学会泌尿外科药械专业委员会委员
• 膀胱肿瘤创新诊治浙江省工程研究中心项目PI
• 美国南加州大学泌尿外科研究所访问学者
参考文献：
[1] Fukuokaya W, et al. JAMA Netw Open. 2024 Mar 4;7(3):e242467.
[2] Jones C, et al. 2023 EAU; abstract A1199.
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