【CMT&CHTV 文献精粹】

导语：肿瘤微环境的复杂性一直是癌症研究领域的热点问题。特别是在肠道和肝脏病理生物学中，缺氧现象普遍存在，并影响着疾病的进程、免疫反应以及治疗抵抗性。尽管已有研究对缺氧诱导因子（HIFs）在肿瘤发展中的作用有所探索，但HIFs在调节肠道上皮细胞屏障功能和肝脏区域化中的作用机理及治疗潜力等方面尚不明确。此外，如何精确调控HIFs以改善治疗效果，也是当前研究面临的挑战。此前，Annual Review of Pathology杂志发表了题为“Hypoxia-Induced Signaling in Gut and Liver Pathobiology”的研究，旨在深入探讨肠道与肝脏病理生物学中的缺氧诱导信号传导机理及潜在治疗价值。

该研究是一项综合性的文献回顾，旨在整合和分析当前关于HIFs在肠道和肝脏病理中作用的科学知识。研究通过回顾相关文献、实验数据和临床试验结果，对HIFs在不同细胞类型中的功能进行了系统的梳理和分析。研究特别关注了HIFs在肠道和肝脏疾病中的生理和病理作用，以及它们作为治疗靶点的潜力。

HIFs在肠道疾病中的作用

研究明确指出，HIF1α在肠道上皮细胞中的活化对于维护肠道屏障功能至关重要。特别是在炎症性肠病（IBD）的背景下，HIF1α能够调节屏障基因、抗菌肽和黏蛋白的表达，降低炎症介质，从而在IBD中起到保护作用。相反，HIF2α的慢性激活则破坏了肠道屏障，增加了炎症介质的表达，加剧了结肠炎的病程。研究中通过动物模型观察到，HIF1α的遗传性缺失或稳定表达分别足以加剧或改善结肠炎，有望探索HIF1α作为治疗IBD的潜在靶点。

HIFs在肝脏疾病中的作用

在肝脏病理中，HIF2α的激活与非酒精性脂肪肝病（NAFLD）的进展密切相关。研究发现，HIF2α的过度激活不仅促进了肝脏脂肪积累、炎症和纤维化，还加剧了非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的发展。此外，HIF1α在肝脏疾病中的作用则更为复杂，既有研究显示其具有保护作用，也有研究指出其可能促进疾病发展。这表明在肝脏疾病治疗中，对HIFs的靶向需要更为精细和具体的策略。

HIFs在肿瘤发展中的作用

研究深入探讨了HIFs在结直肠癌（CRC）和肝细胞癌（HCC）中的作用。HIF2α在CRC中的激活通过失调铁代谢、增加炎症反应促进了肿瘤的发展。而在HCC中，HIFs通过促进血管生成、细胞增殖和转移，以及调节铁代谢等机制，对肿瘤的发展起到关键作用。特别是，HIF1α通过促进巨噬细胞的炎症反应和增强肿瘤细胞的代谢活性，显著促进了HCC的进程。

HIFs在免疫细胞中的作用

研究还发现，HIFs在免疫细胞中的表达对于肿瘤微环境的形成具有重要影响。在肿瘤微环境中，HIF1α和HIF2α通过调节免疫细胞的功能和分化，影响肿瘤的免疫逃逸和进展。例如，HIF1α在调节调节性T细胞（Treg）的功能中起到关键作用，而HIF2α的缺失则减弱了Treg的抑制功能，从而减少了CRC的发展。

研究通过对现有文献的细致分析，揭示了HIFs在肠道和肝脏疾病中的复杂作用，还强调了在不同病理条件下HIFs功能的可塑性。此外，本文还提出了HIFs作为治疗靶点的潜力，特别是在精确调控HIFs活性以改善治疗效果方面的新思路。深入理解缺氧诱导信号在肠道和肝脏疾病发病中的重要性，并着重指出了HIFs作为潜在治疗靶点的巨大价值，为未来的研究和临床实践提供了宝贵的指导。

参考文献:

Solanki S, Shah YM. Hypoxia-Induced, et al. Hypoxia-Induced Signaling in Gut and Liver Pathobiology.Gut and Liver Pathobiology. Annu Rev Pathol. 2024;19:291-317. doi:10.1146/annurev-pathmechdis-051122-094743

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编辑：且行

二审：清扬

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排版：半夏