在一段时间里，肿瘤突变负荷（TMB）曾经被认为是提示免疫检查点抑制剂在抗肿瘤治疗过程中治疗疗效的有效指标，这样的指标也曾经与PD-L1表达水平具有着相似的效应。

说起肿瘤突变负荷（TMB），指的是肿瘤基因组除去胚系突变以后体细胞错义突变的总数，在对这样的数值进行分析的过程中，错配修复缺陷（dMMR）并非是引起高TMB的唯一途径。

在对人类癌症基因组进行分析的时候，发现引起TMB明显增加的基因很多，包括DNA聚合酶ε基因突变、肿瘤蛋白P53突变等，这些都会引起TMB增高，新抗原数目的显著增加，但是，这些却未必伴有微卫星不稳定的发生，而且对于伴有上述基因突变的患者可以从PD-1、PD-L1抑制剂的使用中获益。

这样说来，在微卫星稳定（MSS）和高TMB可以同时在一位肿瘤患者的身上共存，而TMB可以作为独立于dMMR和微卫星高度的不稳定性（MSI-H）的疗效预测指标。高TMB与更高的治疗应答率、更好的治疗预后之间有关。在部分临床试验研究中也发现，应用PD-1联合CTLA-4抑制剂进行抗肿瘤治疗的时侯，与应用化学药物使用时侯进行比较，发现对于伴有高TMB的患者中，联合免疫治疗患者的治疗疗效比化学更好。

大量的研究数据证实了TMB对疗效具有预测价值，但是，对于TMB是否能够作为单因素进行筛选PD-1、PD-L1抑制剂的获益人群则是需要进一步商榷的，其原因也是多方面的，也值得临床进行不断的观察和分析。

不同的临床研究，对于定义高TMB的临界值会有所不同。

在各种肿瘤组织中，不同肿瘤的基础突变率具有着一定的差异。如儿童肿瘤的突变率相对较低，而肺癌、恶性黑色素瘤等肿瘤则是由于其长期暴露于烟草、紫外线等诱变剂的影响下，会导致肿瘤具有了较高的突变率。即便是相同的肿瘤，由于个体差异的原因也会有可能产生不同的TMB。因此，对于全部的肿瘤采用相同的TMB临界值来判断显然是不合理的。

肿瘤内异质性（ITH）因素的影响也是一个主要的原因。对于肿瘤组织、细胞而言，在疾病发生、发展的过程中，肿瘤细胞的突变可以不断的通过细胞的增殖而传递给子细胞。随着肿瘤的进展，在肿瘤发生、发展的过程中，或者是抗肿瘤治疗的影响下，部分肿瘤细胞就会发生一定的改变，并且再形成新的肿瘤细胞群，这也就是我们所说的肿瘤内异质性（ITH）。对于这种高度存在的ITH，则会提示肿瘤疾病的预后不良。对于含有较高突变的肿瘤组织而言，他们对免疫制剂的敏感性也升高，而具有高度ITH的肿瘤虽然伴有高TMB，在免疫治疗后也容易出现疾病进展。这样就说明，免疫治疗的有效作用更多的则是提示那些有突变的肿瘤细胞亚群，而不是所有的肿瘤细胞。因此，在利用TMB实施免疫治疗疗效评价的时候，还需要同时考虑ITH。

对于肿瘤免疫治疗疗效的评价，我们一直在考虑突变所带来的治疗获益，但是，目前看来这样的突变并不会产生有效的、完全具有被免疫识别的肿瘤新抗原，并识别、激活抗肿瘤的免疫活性。高TMB可能会形成更多有效的肿瘤抗原，但若抗原加工和呈递的任何一个环节发生了基因突变，便无法激活免疫系统，使得免疫治疗的作用和效果受限。