导语
2024欧洲心脏病学会心力衰竭协会年会（ESC-HFA 2024）期间，探索新型非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）非奈利酮针对左室射血分数（LVEF）≥40%心衰人群的疗效和安全性的Ⅲ期临床研究——FINEARTS-HF基线特征数据公布，全文同步发表在European Journal of Heart Failure杂志[1]，预计今年ESC大会公布研究结果，有望成为突破LVEF≥40%心衰人群治疗瓶颈的里程碑式研究。本刊特邀FINEARTS-HF中国研究中心的南方医科大学南方医院许顶立教授和南京医科大学第一附属医院孔祥清教授，解读FINEARTS-HF研究基线特征。
专家寄语
许顶立 教授
南方医科大学南方医院
去年ESC-HFA年会公布了FINEARTS-HF研究设计，在37个国家653个研究中心研究者们热忱推动下，招募入组顺利，时隔1年，今年ESC-HFA年会期间，FINEARTS-HF研究基线特征公布且全文发表，并预计于今年ESC年会期间发布研究结果。作为研究者的一员，基于非奈利酮独特的药理学特性和既往Ⅱ/Ⅲ期临床研究已表现的心衰获益，我对FINEARTS-HF研究结果充满期待。希望未来随着更多临床数据发布，非奈利酮能够成为心衰领域又一颗新星，尤其为射血分数保留的心衰（HFpEF）和射血分数轻度降低的心衰（HFmrEF）患者带来更多治疗新选择。
孔祥清 教授
南京医科大学第一附属医院
FINEARTS-HF研究共纳入全球6001例LVEF≥40%的有症状心衰患者，全球纳入患者最多的是中国大陆，达到428例。基线数据分析发现该研究纳入了广泛的HFpEF和HFmrEF患者，与同期其他试验相比，更具临床代表性，患者具备心衰高风险特征，有更高比例的心衰住院（6个月内）或纽约心功能分级（NYHA）Ⅲ~Ⅳ级患者、健康状况更差，且更多患者基线使用标准化心衰治疗药物，应用钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）和血管紧张素受体脑啡肽酶抑制（ARNI）的比例均高于同期其他研究，挑战了心衰治疗最难以征服的一块阵地。FINEARTS-HF研究肩负众望，热烈期待今年ESC年会研究结果发布。
一、LVEF≥40%慢性心衰治疗存在巨大未满足需求，FINEARTS-HF研究肩负众望
我国心衰患病率呈逐年升高趋势，目前患病率1.3%，现患人数达1370万，其中射血分数降低的心衰（HFrEF，LVEF ≤ 40%）、HFmrEF（LVEF 41% ~ 49%）和HFpEF（LVEF ≥ 50%）的患病率分别为0.7%、0.3%和0.3%[2]，可见，HFmrEF和HFpEF人群占很大比例。
不同心衰人群的治疗需求存在差异，且针对HFmrEF的随机临床试验相对较少，目前有限数据大多来自既往心衰研究的事后或亚组分析，导致针对该人群的治疗建议尚待验证。而HFpEF则因基础心血管疾病不同及合并症多样，导致患者病理生理机制差异较大，临床管理极具挑战，且经研究证实可改善心血管结局的药物治疗非常有限。例如，基于相关研究，血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）和ARNI仅在部分LVEF 45%~57%的HFpEF患者中使用以降低心衰住院风险[3]；TOPCAT研究显示，螺内酯未能降低HFpEF患者心血管死亡、心搏骤停和心衰住院的复合终点，仅在亚组分析中提示可降低心衰住院风险[4]。
综上，HFmrEF和HFpEF人群仍存在巨大治疗需求，临床期待突破性疗法改善其心血管结局。基于此，非奈利酮治疗LVEF≥40%慢性心衰患者的FINEARTS-HF研究备受瞩目和期待。
FINEARTS-HF研究设计回顾
FINEARTS-HF研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期研究，旨在LVEF≥40%心衰人群中评估非奈利酮的有效性和安全性。研究共纳入6001例患者，以1:1比例随机分配予以非奈利酮（10 mg、20 mg、40mg）或安慰剂治疗。非奈利酮起始剂量基于估算肾小球滤过率（eGFR）：≤60 ml/min/1.73m2者，每日起始剂量10 mg，最高维持剂量不超过20 mg；>60 ml/min/1.73m2者，每日起始剂量20 mg，最高维持剂量不超过40 mg（图1）。
图1. FINEARTS-HF研究设计
主要入选标准：年龄≥40岁；NYHA Ⅱ~Ⅳ级；LVEF≥40%（其中LVEF≥60%者占20%）；结构性心脏病（左房扩大或左室肥厚）；eGFR≥25 ml/min/1.73m2；血清钾≤5.0 mmol/L；窦性心律患者N末端脑钠肽前体（NT-proBNP）≥300 pg/ml或BNP≥100 pg/ml，房颤患者NT-proBNP≥900 pg/ml或BNP≥300 pg/ml。
主要排除标准：eGFR<25 ml/min/1.73m2；血清钾>5.0 mmol/L；随机化前30天使用MRA；随机化前30天发生心肌梗死或行经皮冠状动脉介入治疗（PCI）；心源性休克；有扩张型心肌病、围生期、化疗诱导的或浸润性心肌病（如淀粉样变性）病史；收缩压≥160 mmHg。
主要研究终点：心血管死亡和总体心衰事件（包括首次或复发的因心衰住院或急诊），包括事件数及至事件发生时间。
次要研究终点：总体（首次或复发）心衰事件；12月时NYHA心功能分级自基线的改善；第6、9和12个月时堪萨斯城心肌病问卷总症状评分（KCCQ-TSS）自基线的变化；肾脏复合终点；全因死亡。
二、FINEARTS-HF研究基线特征：患者具有临床代表性，具备心衰高风险特征
研究于2020年9月~2023年1月纳入6001例LVEF≥40%的有症状心衰患者（NYHA Ⅱ~Ⅳ级），eGFR≥25 ml/min/1.73m2，伴或不伴糖尿病。全球纳入患者最多的是中国大陆，达到428例。
1
研究人群基线数据
年龄较大且具有明显临床症状：平均年龄72岁，46%为女性，NYHA Ⅲ~Ⅳ级者占31%（图2）；
属于心衰高危人群：中位NT-proBNP 1041 pg/ml，60%曾因心衰住院，且54%曾在90天内住院（图2）；
合并心肾代谢综合征（CKM）风险高：26%曾发生心肌梗死，平均eGFR 62 ml/min/1.73m2，48% eGFR≤60 ml/min/1.73m2，39%尿白蛋白肌酐比值（UACR）≥30 mg/g，45%体重指数（BMI）≥30 kg/m2，40%有糖尿病（图2）；
各LVEF组别均有代表性分布：基线平均LVEF 53%，LVEF 41%~49%、50%~59%、≥60%者各占36%、45%、19%，5%为射血分数改善的心衰（HFimpEF）（图2）；
入组时平均KCCQ-TSS评分（67分）低于近期同类其他研究（图3）。
图2. FINEARTS-HF研究基线主要特征
图3. FINEARTS-HF研究 vs. 其他HFpEF研究的基线KCCQ-TSS情况
2
研究人群接受较高比例的标准化心衰治疗药物
FINEARTS-HF研究患者入组时接受较高比例的指南推荐标准化心衰治疗药物，在背景用药中，袢利尿剂、β受体阻滞剂（BB）、ARB、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、ARNI、SGLT2i的使用比例分别为87%、85%、44%、36%、9%、14%。其中，袢利尿剂、BB、ACEI/ARB比例与其他同期研究相似，但ARNI和SGLT2i比例高于近期其他同类研究（图4和表1）。
图4. FINEARTS-HF研究 vs. 其他HFpEF研究的基础用药情况
表1. FINEARTS-HF研究 vs. 其他HFpEF研究的主要基线信息和基础用药情况
3
研究人群其他特点
从入组患者最近心衰加重事件发生时间来看，20%在心衰加重事件发生7天内入组，其中12%处于心衰加重事件发生期间；34%在心衰加重事件发生7天~3个月内入组；16%在心衰加重事件发生3个月后入组；另有30%入组前未发生心衰加重事件（图5）。从各亚组基线特征来看，在心衰加重事件发生7天内入组患者的NYHA心功能分级更差、KCCQ-TSS评分更低、NT-proBNP和eGFR水平更高（均P<0.001）。
图5. 近期心衰加重事件距离入组不同时间的亚组分布
三、FINEARTS-HF研究覆盖广泛HFpEF和HFmrEF高危人群，联合MOONRAKER项目在心衰领域更多布局，未来可期
从FINEARTS-HF研究基线特征可知，本研究纳入广泛极具临床代表性的HFpEF和HFmrEF高危人群，与同期其他HFpEF/HFmrEF试验尤其近期发布的EMPEROR-Preserved和DELIVER研究相比，FINEARTS-HF研究有更高比例的因心衰住院（6个月内）或NYHA Ⅲ~Ⅳ级患者，且基线时平均KCCQ评分更低。患者基线使用标准化心衰治疗药物比例较高，应用SGLT2i和ARNI的比例均高于同期其他研究。基于以上特点，FINEARTS-HF研究结果将为非奈利酮的临床应用提供有力支持，期待2024 ESC年会期间研究结果发布。
此外，非奈利酮在心衰领域布局MOONRAKER项目，共包括4项Ⅲ期研究，除正在进行的FINEARTS-HF，还包含研究者发起的研究——REDEFINE-HF（NCT06008197）、CONFIRMATION-HF（NCT06024746）和FINALITY-HF（NCT06033950），将分别纳入目前住院或最近出院且诊断为失代偿性心衰（LVEF≥40%的HFmrEF/HFpEF）、因心衰住院/新近出院的心衰患者（与SGLT2i联用）以及不耐受甾体类MRA如螺内酯或依普利酮等的HFrEF患者。相信随着以上涵盖更广泛心衰人群和不同研究维度的试验项目开展，将会进一步奠定非奈利酮在心衰领域的重要地位。
四、结语
考虑到既往Ⅱ期研究发现非奈利酮可降低HFrEF合并慢性肾脏病（CKD）人群NT-proBNP，Ⅲ期临床研究FIGARO二次分析显示，对于2型糖尿病相关CKD患者，非奈利酮显著降低基线无心衰病史患者新发心衰风险32%、总人群心衰住院风险30%、心血管死亡和总心衰住院风险21%[5]，目前很多专家对非奈利酮独特的药理学优势持有信心，期待FINEARTS-HF研究能达成终点，成为治疗心衰的里程碑式研究，改善LVEF≥40%心衰人群的心血管结局，使临床HFmrEF和HFpEF人群有更多用药新选择！
参考文献：
1. Solomon SD, et al. Eur J Heart Fail. 2024 May 11. doi: 10.1002/ejhf.3266.
2. Hao G, et al. Eur J Heart Fail. 2019; 21(11): 1329-1337.
3. 中华医学会心血管病学分会, 等. 中华心血管病杂志. 2024; 52(3): 235-275.
4. Pitt B, et al. N Engl J Med. 2014; 370(15): 1383-1392.
5. Filippatos G, et al. Circulation. 2022; 145(6): 437‑447.
专家简介
许顶立 教授
南方医科大学南方医院大内科主任、心衰中心执行主任，主任医师，博士生导师，首批广东省医学领军人才。国家心血管病专家委员会委员，国家心血管病专家委员会心力衰竭专业委员会副主任委员，中华医学会心血管病学分会委员兼心力衰竭学组副组长，中国医师协会心血管内科医师分会常务委员，中国医师协会心力衰竭专业委员会副主任委员，中国医师协会高血压专业委员会委员，广东省医疗行业协会心血管病管理分会主任委员，广东省医师协会心力衰竭专业医师分会主任委员。《中华心血管病杂志》《中华内科杂志》《中华老年心脑血管病杂志》《中华心力衰竭和心肌病杂志》《中国循环杂志》《临床心血管病杂志》《中国动脉硬化杂志》《中国分子心脏学杂志》《疑难病杂志》编委，《中华高血压杂志》《内科急危重症杂志》常务编委，《心脏杂志》副主编。
孔祥清 教授
中共党员，主任医师（二级），教授（二级），博士生导师，国之名医，享受国务院特殊津贴。国家百千万人才，首届全国创新争先奖状及全国五一劳动奖章获得者，江苏省333第一层次人才。现任南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）心内科行政主任，教育部智能诊疗技术及器械工程中心主任，国家标准化心血管与代谢疾病中心主任。从事心血管病诊疗器械医工交叉创新及心血管病因学研究工作，前瞻性原发高血压队列eHypertension发起人。主持国家高技术研究发展项目（863计划），国家重大科研仪器研制项目，国自然原创探索计划，国自然面上项目（5项）及省部级项目10余项。在Nature Communications、Biomaterials、Circulation、Heart Failure、JACC Cardiovascular Interventions、Cardiovascular Research、ACS Nano等期刊发表研究论文400余篇。获得国家技术发明奖（二等），教育部科学技术奖（一等），江苏省科学技术奖（二等及三等），国际及国内授权专利24件。
声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。
（来源：《国际循环》编辑部）
