法国研究人员报告指出，一种能够破坏多替拉韦和拉米夫定双药治疗的突变，在三分之一的人的血细胞 DNA 中锁定的 HIV“档案”里持续了至少 12 年。他们对接受抗逆转录病毒治疗且病毒载量受到抑制的人群中该突变的消失情况进行了追踪研究。

研究中采用了超深度测序技术，此技术旨在定位隐藏于细胞 DNA 中的 HIV 序列，当前这些序列并不产生病毒。超深度测序能够检测出少量含有目标序列的 HIV，进而可以检测一小部分病毒的耐药性。

M184V 突变会导致对拉米夫定和恩曲他滨产生耐药性，这两种药物是许多抗逆转录病毒治疗方案的组成部分。带有 M184V 突变的病毒被存档于 DNA 中，会潜伏其中，直至被重新激活。具有这种突变的病毒一旦重新激活，可能引发病毒复制的爆发，从而破坏含有拉米夫定的双药方案，尤其是在治疗依从性出现问题的情况下。

了解 M184V 耐药突变对多替拉韦/拉米夫定（Dovato）双药组合治疗的反应影响时长至关重要，因为目前美国指南不建议有耐药史的患者使用多替拉韦/拉米夫定。

英国 HIV 协会表示，这种组合不适合任何有 M184V 突变史的人。欧洲艾滋病临床学会也指出，这种组合不适合作为任何有耐药史的人的转换选择，即便他们的病毒已被抑制。

这些指南目前将很大一部分既往接受过治疗的 HIV 感染者排除在多替拉韦/拉米夫定的使用范围之外。关于 M184V 耐药史对多替拉韦/拉米夫定反应影响的研究得出了相互矛盾的结果。

对五项干预研究和五项队列研究进行的系统评价和荟萃分析得出结论，M184V 突变史并不影响对多替拉韦/拉米夫定的反应。 但该分析中包括的一项 LAMRES 研究发现，在具有 M184V 突变且病毒载量被抑制的人群中，改用多替拉韦/拉米夫定后，病毒抑制持续时间较短的人病毒反弹的风险更大。

尽管在控制了人口因素和峰值病毒载量水平后，这种关联不再显著，但研究人员仍担心，任何在改用多替拉韦/拉米夫定之前被病毒抑制不到三年半且有 M184V 突变的人，可能面临更高的反弹风险。

了解 HIV 抑制患者的 HIV 储存库中的突变保留多长时间，有助于确定何时使用多替拉韦/拉米夫定是安全的。随着时间的推移，HIV 储存库中的病毒会消失，要么是通过随机激活爆发，要么是因为储存病毒的细胞被消除。

为了进一步研究 M184V 突变的持久性，法国研究人员探究了 M184V 突变在 HIV 储存库中持续存在的时间，以及哪些因素与突变的清除有关。

他们对 22 名 HIV 感染者的前病毒 DNA 中 M184V 突变检测的变化进行了研究。在储存的血液样本中寻找含有 M184V 突变的前病毒。样本来自 18 名男性和 4 名女性，他们被病毒抑制至少五年（中位数为 7.7 年），且在基线时至少 2%的前病毒 DNA 中检测到 M184V 突变。参与者在第一个样本时的中位 CD4 计数为 564，有史以来最低的 CD4 计数（或最低点）中位数为 164，中位峰值病毒载量为 4.99 log（略低于 100000 拷贝/毫升）。

对五年的样本进行测序，以分析 M184 突变随时间的变化。五年后，22 人中有 14 人清除了 M184V 突变。一半的参与者在 2.5 年内清除了突变。 在 2%或 5%的前病毒 DNA 截止值下，对与M184V 可检测性相关的因素进行多变量分析发现，当前治疗方案中恩曲他滨或拉米夫定的存在并不影响可检测性。性别或 CD4 最低点也无影响。

在 5%的临界值下，唯一显示相关性的因素是病毒载量峰值。记录的峰值病毒载量越高，参与者在五年随访后清除 M184V 突变的可能性就越小。一项单因素分析发现，除了病毒载量峰值外，较低的最低 CD4 计数也与突变的持续性有关。

峰值病毒载量与 M184V 突变持久性之间的关联可能表明 M184V 持久性受 HIV 宿主大小的影响。病毒载量峰值越高，病毒储存量就越大。

“总而言之，这些结果表明，在最后一次 RAM（耐药性相关突变）检测后需要更长的延迟，以最大限度地降低病毒学失败的风险。”该研究的作者总结道。

他们发现，尽管在加入研究之前进行了长时间的病毒抑制，但经过五年的随访，仍有几乎三分之一的参与者未清除 M184V 突变。

以下是关于本次研究的一些数据：

1. 参与者基本情况：

• 参与者总数：22人（18名男性和4名女性）。

• 病毒抑制时间：至少5年（中位数7.7年）。

2. 病毒学指标：

• M184V突变在至少2%的前病毒DNA中可检测到。

• 峰值病毒载量：中位数为4.99 log（接近100,000拷贝/ml）。

3. 免疫学指标：

• 首次样本时的中位CD4计数：564。

• 最低CD4计数（或谷值）：中位数为164。

4. 耐药性突变清除情况：

• 五年后清除M184V突变的参与者比例：14/22（约63.6%）。

• 参与者中在2.5年内清除突变的比例：50%。

5. 与耐药性突变清除相关的因素：

• 与清除相关的因素：病毒载量的峰值。

• 与清除无关的因素：当前治疗方案中是否包含恩曲他滨或拉米夫定、性别、最低CD4计数。

6. 统计分析结果：

• 多变量分析显示，病毒载量峰值与M184V突变的清除有关联。

• 单变量分析显示，较低的最低CD4计数也与突变的持续存在有关。

References

Teyssou E et al. The RT M184V resistance mutation clearance in the reservoir is mainly related to CD4 nadir and viral load zenith independently of therapeutic regimen type. Journal of Antimicrobial Chemotherapy, published online 28 May 2024.