许多哺乳动物可以通过在囊胚期（blastocyst stage）左右放慢发育速度，暂时地从分娩中脱离受孕。在小鼠中，这种休眠状态是通过降低生长调节mTOR信号通路的活性来实现的。目前尚不清楚这种能力是否在哺乳动物中普遍存在，尤其是在人类中。这篇文章发现降低mTOR信号通路的活性可诱导人类多能干细胞( human pluripotent stem cells，hPSCs)和囊胚进入休眠状态，增殖、发育进展和附着于子宫内膜细胞的能力受到限制。这些体外实验表明，与其他物种类似，人类细胞在囊胚期前后进入休眠的能力是活跃的，并且在功能和分子水平上都是可逆的。人类囊胚发育的速度对生殖治疗具有潜在的意义。

从受精卵到最后成为完整的个体，期间需要经历复杂的胚胎发育过程。或许我们会认为一旦胚胎开始发育，那么它就会毫不懈怠地赶路，将每一个步骤按部就班地推动下去。但实际上，胚胎发育包括一系列的细胞分化和特殊事件，其中就包括暂停发育的休眠期。

根据沃丁顿模型（Waddington model），胚胎的发育就如同一个小球从山坡上滚落一样，从山顶一个未分化的不稳定状态，落到盆地成为终末分化后的形态。然而，这个球体滚落过程是可以暂停的，许多哺乳动物演化出了暂时延缓胚胎发育的机制，让胚胎停滞在囊胚期并保存胚胎。

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这种胚胎休眠现象会由激素变化、饥饿等因素引发，在不利条件下，胚胎发育暂停可以帮助提升胚胎和母体的存活率。这期间，胚胎会处于自由漂浮状态，待状态有利时胚胎又会重新启动发育过程。尽管科学家在很多哺乳动物中都观察到了这一现象，但绝大多数研究认为人类胚胎是没有发育“休眠期”的。

在《细胞》杂志的新研究中，马克斯·普朗克分子遗传学研究所的科学家做了一个大胆的尝试，他们想人为地引入一些外部干预，看是否能触发人类胚胎发育暂停。结果发现，控制胚胎“休眠期”的分子机制也能潜在地在人类胚胎中发挥作用，这意味着未来研究者可以在体外来调节胚胎发育，增加体外受精胚胎的成功率。

根据论文，出于伦理问题，新研究没有直接选取人类胚胎作为实验对象，而是借助人类干细胞为基础产生的囊胚模型来进行探索。在此前的研究中，作者曾发现mTOR通路是小鼠胚胎发育的主要参与者，只需单独抑制小鼠囊胚的mTOR信号，就足以引起胚胎产生类似暂停发育的现象，甚至可以在数周内限制囊胚的发育进程。

基于这些发现，作者尝试在人类干细胞囊胚模型中添加了mTOR抑制剂，与未经处理的对照组相比，mTOR下调的囊胚，它们的胚泡更小，同时滋养外胚层样细胞数量更少。这些差异都显示囊胚的发育进程迟缓，受到了抑制。

▲研究示意图（图片来源：参考资料[2]）

除此之外，mTOR下调后，与囊胚着床相关的蛋白表达降低，减少了囊胚植入子宫内膜细胞层的几率，进一步限制胚胎发育过程。“这意味着我们能够通过改变mTOR，在人类胚胎中引发类似休眠期的现象。”研究的通讯作者Aydan Bulut-Karslioglu博士表示，这种休眠是可逆的，只要重新激活mTOR信号通路，囊胚模型会进入正常的发育步骤。

作者认为，人类与其他哺乳动物一样，仍然存在内部机制来减缓胚胎的发育，只不过人类怀孕期间不会主动激活这一机制。但只要这种能力存在，就有望对生殖医学产生重要影响，比如对于体外受精的胚胎，研究人员可以通过调节mTOR信号来触发胚胎的休眠，为评估胚胎健康提供更长的窗口时间，保证胚胎的存活率和后续健康发育。

参考资料：

[1] Scientists discover "pause button" in human development. Retrieved September 27, 2024 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1059213

[2] mTOR activity paces human blastocyst stage developmental progression. Cell (2024). DOI: 10.1016/j.cell.2024.08.048