【CMT&CHTV 文献精粹】

导语：本文通过深入的基因组学分析，发现了WFDC2基因缺失与支气管扩张症之间的直接联系，揭示了这一疾病潜在的治疗靶点,为支气管扩张症这一长期困扰医学界的疾病提供了新的分子机制解释。

研究背景

支气管扩张症是一种慢性呼吸系统疾病，其特征是支气管的持续性病理性扩张，常伴随慢性咳嗽、痰液生成和反复的呼吸道感染。尽管已知的环境或遗传因素如囊性纤维化、原发性纤毛运动障碍和原发性免疫缺陷疾病与其发病有关，但大多数病例仍然病因不明。这不仅给患者带来极大的生活负担，也对医疗系统构成了挑战。2024年7月，Am J Respir Crit Care Med发表了一篇题为“Recessively Inherited Deficiency of Secreted WFDC2 (HE4) Causes Nasal Polyposis and Bronchiectasis”的文章，为我们理解这一疾病提供了新的视角。

研究方法

本研究是一项多中心、基因组学研究，旨在识别未解决的支气管扩张症病例中新的遗传缺陷问题。研究纳入了来自美国、欧洲、亚洲和非洲的10个家庭的11名个体，这些个体表现出严重的鼻窦炎、鼻息肉和肺部铜绿假单胞菌感染。研究方法包括用下一代测序或目标Sanger测序分析DNA，用定量PCR和单细胞RNA测序分析RNA，以及通过Western Blot和免疫荧光显微镜分析患者来源的细胞、细胞培养物和分泌物（如黏液、唾液、精液），测量黏液纤毛活动。血清指标通过电化学发光免疫分析进行分析。

研究结果

WFDC2基因变异的识别与分析

本研究在11名来自不同地域背景的个体中发现了WFDC2基因的双等位基因致病变异（图1）。这些个体均呈现典型的支气管扩张症症状，包括慢性咳嗽、痰液生成和反复的呼吸道感染。研究发现，WFDC2基因的表达主要集中在气道上皮的分泌细胞和黏膜下腺体中，而在WFDC2缺乏的个体中，血清、唾液和精液中的浓度极低或无法检测到。

图1 11名个体中检测出WFDC2双等位基因变异

WFDC2蛋白表达与功能分析

研究进一步通过Western Blot和免疫荧光显微镜分析，发现健康个体的唾液和气道分泌物中存在WFDC2蛋白，而在WFDC2基因变异个体中，该蛋白的表达显著降低或缺失。此外，通过电化学发光免疫分析，研究者发现WFDC2缺乏个体的血清中WFDC2浓度低于检测限，与此相对，囊性纤维化和原发性纤毛运动障碍患者血清中的WFDC2浓度则升高（图2）。

图2 WFDC2表达水平

WFDC2结构与功能的关系

通过同源建模和分子动力学模拟，研究揭示了WFDC2基因中的一个特定位点变异p.Cys49Arg，该变异可能通过阻碍N-连接糖基化位点，从而影响WFDC2的正确折叠和分泌。

WFDC2对气道炎症和感染的保护作用

通过对唾液样本的蛋白质组学分析，研究揭示了WFDC2基因变异个体中，包括抗微生物和抗炎性蛋白酶抑制剂SPINK5在内的多种蛋白表达水平发生显著变化。SPINK5的表达降低与慢性鼻窦炎有关，这进一步支持了WFDC2在气道对微生物感染和炎症的保护作用。

WFDC2缺乏对气道功能的影响

尽管WFDC2缺乏的个体表现出支气管扩张症的典型症状，但研究中对气道上皮细胞的分析显示，这些细胞的纤毛运动模式、频率和协调性均在正常范围内。此外，通过粒子追踪微流变学分析，研究者发现WFDC2缺乏个体的黏液黏度与健康对照个体没有差异，表明WFDC2缺乏的呼吸道上皮可能具有正常的黏液纤毛清除能力。

总结

本研究揭示了WFDC2缺乏作为慢性破坏性气道疾病的一个原因。这一发现不仅丰富了我们对支气管扩张症病因的理解，而且为未来的治疗提供了可能的新方向。由于WFDC2相对较小的分子大小及其在细胞外空间的功能，替代疗法可能是一种潜在的治疗选择。

参考文献

DOUGHERTY G W, OSTROWSKI L E, NÖTHE-MENCHEN T, et al. Recessively inherited deficiency of secreted WFDC2 (HE4) causes nasal polyposis and bronchiectasis[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2024, 210(1):63-76. DOI: 10.1164/rccm.202308-1370OC.

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编辑：石头

二审：且行

三审：清扬

排版：半夏