卵巢癌（OC）是最致命的妇科癌症。大多数OC患者在诊断时已处于晚期，并且快速出现化疗耐药性，这都与患者生存率差有关。上皮性卵巢癌（EOC）约占OC病例的90%，其进一步可分为浆液性、内膜样、透明细胞、粘液性和其他亚型。高级别浆液性卵巢癌（HGSC）是EOC中最常见的组织学亚型，通常在晚期才被诊断出来。在晚期HGSC患者中，80%-100%的患者在诊断时腹膜腔内有转移，并且经常观察到其他部位的远距离转移。重要的是，某些解剖部位的远距离转移（例如肝脏、肺和大脑）可能预示着较差的临床结果【1】。普遍的观点认为OC，尤其是HGSC，是通过直接脱落到腹膜腔中的肿瘤细胞进行表面到表面的被动转移，但临床观察表明HGSC表现出不同的转移模式，大约三分之二的晚期HGSC患者在腹膜腔外发生转移，提示存在更为复杂的转移路径【1】。因此，全面理解HGSC的转移机制对于改善治疗至关重要。
2024年9月12日，来自美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心的Anil K. Sood等人在Cancer Cell上在线发表题为Ovarian cancer metastasis: Looking beyond the surface的综述性评论，详细讨论了OC，尤其是HGSC的转移路径，对支持各种转移途径（包括腹膜、血液、淋巴和与神经相关）的证据提出了一个批判性且更全面的观点，加深了人们对这些潜在机制的理解，对于开发新的治疗策略和改善患者预后具有重要意义。
要考虑HGSC转移的路径，首先重要的是要考虑其起源，而这目前仍在争论中。最初，人们认为HGSC起源于卵巢；然而，在过去二十年中又提出输卵管内浆液性输卵管内上皮癌（STIC）作为可能的起源。不过，由于纯STIC病变在散发性HGSC中很少见，且许多HGSC没有STIC病变，因此又涌现了其他起源理论，如起源于其他细胞类型或基质成纤维细胞，甚至多倍体巨大癌细胞。
在大约一半的HGSC病例中，与同源重组（HR）修复途径相关的基因（例如BRCA1和BRCA2）的体细胞和生殖系突变导致HR缺陷。BRCA突变的HGSC可能更倾向于转移到盆腔外的器官，并且更有可能转移到大脑。这表明遗传背景可能影响肿瘤的转移模式。而HR缺陷不仅影响DNA修复，还可能影响肿瘤的免疫微环境，从而影响免疫监视和肿瘤的转移能力。此外，原发肿瘤和转移肿瘤之间的突变谱差异也显示肿瘤细胞的转移和进化受到特定部位微环境的影响，提示肿瘤的转移可能不是单一的线性过程，而是受到多种因素影响的复杂过程。基于此，本文作者批判性地讨论了腹膜、血液、淋巴和较少见的与神经相关的转移路径的现有证据。
腹膜转移（图1A）以直接表面到表面的扩散作为主要机制。癌细胞从原发肿瘤释放，循环于腹膜腔内，并在腹膜腔内的器官和组织中定植。腹膜腔内的液体流动（顺时针方向）可能影响癌细胞的种植位置，导致在腹部右上方的种植率高于左上方。对于腹膜内播散，HGSC细胞必须逃避无附着死亡才能在间皮层植入并侵入。然而，也要考虑腹膜内播散的其他可能路径。
HGSC患者的疾病有两种形态学模式：I型，表现为深部浸润、粟粒样病变和周围组织扭曲；II型，表现为表层外观的外生结节，每种类型可能与不同的转移路径相关。此外，影响癌细胞群体形成和增殖的一个重要因素是特殊微环境的存在，即前转移生态位，如主要由脂肪细胞组成的大网膜，被广泛认为是通过直接或血液途径转移的HGSC的首选转移部位，脂肪细胞与癌细胞的相互作用，以及它们分泌的细胞因子，促进了癌细胞的转移和生长。许多免疫决定因素也支持前转移生态位的器官趋向性，如巨噬细胞以及细胞外囊泡和颗粒，都可通过多种机制影响癌细胞的转移和生态位的形成。
血液转移（图1B）EOC的远距离转移可能反映了通过血液途径的转移，包括肝脏、脾脏、肺部和胃肠道。在一些病例中，即使覆盖转移病变的腹膜层是完整的，也观察到了这些器官的转移，提示转移可能通过血液途径发生。使用共生小鼠模型的研究显示，EOC细胞通过血液途径优先转移到大网膜，并且这种趋向性是由特定的信号通路（如ErbB3-NRG1信号轴）促进的。此外，循环肿瘤细胞（CTC）在EOC患者的血液中被广泛检测到，可能在EOC的血液传播中起重要作用。然而，由于剪切力和外渗困难等因素，CTC的存活率低，因此，血液途径可能不如直接扩散高效。值得一提的是，尽管目前已经开发了多种技术来捕获和分析CTC，但是由于许多CTC可能经历了上皮-间充质转变，因此在捕获CTC时使用一系列抗体是重要的，这样可以确保捕获到所有类型的CTC，而不仅仅是表达上皮标记的CTC。
淋巴转移（图1C）淋巴结转移在EOC患者中很常见。卵巢组织富含淋巴管，这些淋巴管将癌细胞输送至腹主动脉旁和腔静脉旁淋巴结、盆腔髂淋巴结和腹股沟淋巴结。这些淋巴结是淋巴引流的初始部位，但也可能发生更远部位的淋巴结转移，如纵隔和锁骨上淋巴结。EOC通过淋巴系统的播散涉及癌细胞进入淋巴管，传输到淋巴结，并可能通过血液循环进一步传播到远处器官，但目前尚不清楚转移的EOC细胞是从原发肿瘤进入血液循环，还是在淋巴结定植后才进入血液循环。此外，淋巴管的自然收缩有助于淋巴流动，也可能支持癌细胞在淋巴管中的传播。
引流肿瘤的淋巴结特征是多样的免疫细胞群，这些细胞与癌细胞的相互作用可能影响肿瘤的侵袭和定植。在到达前哨淋巴结（肿瘤路径上遇到的第一个淋巴结）后，EOC细胞能够通过多种机制逃避免疫监视，包括肿瘤抗原异质性、肿瘤诱导的T细胞功能障碍和分泌免疫抑制细胞因子，从而成功定植于淋巴结。然而，对推动EOC淋巴结转移的确切机制的详细了解还很缺乏。除此之外，临床证据也强调了淋巴途径对HGSC扩散的重大影响，淋巴结阳性的患者通常预后较差。有趣的是，与腹膜转移相比，盆腔/腹主动脉旁淋巴结转移与更有利的临床结果相关。
与神经相关的转移（图1D）虽然罕见，但EOC可以转移到中枢神经系统。神经转移的EOC在很大程度上未被探索，其指的是癌细胞沿着中枢和周围神经系统的传播。这种独特的转移方式涉及癌细胞渗透到神经周围或内部，使它们能够在远处位置形成继发性肿瘤，可能与卵巢癌的电活动增加和神经过程的积极招募有关。EOC可能通过释放神经营养因子等方式诱导神经周围侵犯，利用卵巢内现有的神经或促进新神经的形成，从而支持癌症的转移。神经肽和特定的信号通路（如ADRB3-cAMP-Epac-JNK轴）也可能在这一过程中发挥作用。神经转移通常与较差的预后相关，包括生活质量下降、神经功能退化和生存期缩短。通过使用药物（如β阻滞剂）或其他干预措施（如围手术期硬膜外麻醉）来破坏促进肿瘤生长和转移的神经途径，可能有助于改善患者的临床结果。
图1
OC的转移仍然是一个巨大的挑战，因为大多数患者在初次就诊时就已经广泛扩散。本文提供了对卵巢癌转移机制的全面分析，强调OC的转移比单纯的表面扩散更为复杂，需要更深入的理解以改善诊断和治疗。同时，本文作者也提出了未来研究方向，包括液体活检、人工智能在肿瘤成像和组织学评估中的应用，以及对肿瘤微环境的深入分析。总之，解决剖析EOC转移路径的挑战需要一个多方面的方法，该方法将临床观察与先进的实验室技术相结合，这种更精细的理解可以显著改善诊断、预防和治疗策略。通过跨学科的协作努力，这些研究可能会改变OC管理的格局，最终改善患者的预后和生活质量。
原文链接：https://doi.org/10.1016/j.ccell.2024.08.016
参考文献
1. Thomakos, N., Diakosavvas,M.,Machairiotis, N., Fasoulakis, Z., Zarogoulidis, P., and Rodolakis, A. (2019). Rare Distant Metastatic Disease of Ovarian and Peritoneal Carcinomatosis: A Review of the Literature. Cancers 11, 1044.
