5iRT 2024年11月02日 15:47 河北

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徐鹏，郎锦义.微束放疗的进展与挑战[J].肿瘤预防与治疗，2024，37(02):95-100.

摘要

微束照射是以空间间隔的方式给予微米级别窄幅射束的照射技术，具有治疗目的的微束照射被称为微束放射治疗，极高的X射线剂量在非常狭窄的时间窗内以非常高的剂量率释放。

目前有大量的临床前研究表明微束治疗具有显著的治疗潜力和正常组织保护效果，尤其在脑瘤的临床前研究中显示了超乎寻常的正常脑组织保护作用。

此外，在概念上类似于微束治疗的大网格式空间分割放射治疗已经在临床实践中取得了一定效果。本文将探讨微束放疗目前从基础到临床的发展过程，以及该领域的研究进展与挑战。

微束放射治疗（microbeam radiation therapy，MRT）是Slatkin等在1992年提出的一种新的放射治疗方法，是基于同步加速器产生的X射线束的空间分隔的照射技术。

空间分隔和辐射物理学的基本概念由Alban Koehler在20世纪初提出，主要用于减少放疗早期不良反应，尤其是皮肤损伤的程度。

MRT最早由美国的厄普顿布鲁克海文国家同步加速器实验室研发，随后在法国的欧洲同步辐射光源实验室（ESRF）发展起来，目前主要用于临床前期的研究，涉及放射物理学家、工程师、生物医学科学家和放疗医生的共同合作。

MRT基于千伏能级X射线束的空间分隔，采用准直的、平面的、准平行的微束阵列（MBs；尺寸，约25～50μm，在中心间隔200～400μm）。

同步加速器产生的X射线束被一个窄的、平行的、微平面的光栅分隔，通常宽度为25～50μm，中心到中心的距离（c-t-c）为200～400μm，并以扫描方式在一次治疗过程中传递。

扫描微束的峰值剂量超过100Gy，明显高于常规放疗的剂量，中间被非常低剂量的“谷”区隔开。

当准直光束的宽度和距离分别达到数十微米和数百微米时，区域内的正常组织

可以从谷区的照射水平中恢复过来，而肿瘤内的癌细胞则被摧毁。峰谷剂量比（PVDR）被认为是与MRT治疗相关的重要指标。

极高的X射线剂量必须在非常狭窄的时间窗内以非常高的剂量率释放，从而可以在几秒钟内对整个靶区进行照射，以防止因器官运动而使微束轨迹错误。

ESRF研究中心的6GeV同步加速器环是目前欧洲唯一能够产生高能量X射线微束的同步加速器辐射源，具有广泛的光子能谱和高通量率（即X射线束强度），通过扫描方式向深度目标提供物理辐射剂量。

这种高能量同步加速器源能够产生足够的能谱射线束，同时周围散射很低，保证了在目标平面上是平行光束而且几何半影比较小。

1　微束放疗的临床前研究

MRT目前已经在多种动物模型中进行了临床前期研究，包括鸟类、鼠类和猪等实验动物模型，其中鼠类模型占据绝大部分。

MRT研究中最常用的肿瘤模型是脑瘤，其中第一个实验动物模型是植入大鼠的同源基因9L胶质细胞肉瘤（9Lgliosarcoma，9LGS）。

在90年代早期，布鲁克海文国家实验室的研究表明MRT能够延缓大鼠颅内9LGS的肿瘤生长。

此后，这个大鼠模型被广泛用于测试MRT配置和剂量探索。

2002年，Dilmanian等在同一个9LGS模型上研究了不同的MRT单向阵列。该阵列具有恒定的微束宽度（27μm）、3个间隔（50μm、75μm和100μm）和4个峰值剂量（150～500Gy），与对照组相比，所有的MRT照射都提高了实验组大鼠的生存率。后续有大量的大鼠模型研究显示了MRT在恶性脑肿瘤中的应用前景。

此外，其他的肿瘤模型也有类似报道，Potez等首次描述了MRT在荷瘤小鼠模型中是一种治疗辐射抵抗性恶性黑素瘤的有效方法。

近期在肺癌小鼠模型的研究也显示MRT能够降低正常肺组织的放疗后纤维化程度。

已有研究探索了在9LGS模型中MRT与不同的治疗药物联合使用的治疗效果。一项研究测试了3种不同药物（钆剂、顺铂、替莫唑胺）联合MRT治疗9LGS大鼠，结果显示钆剂注射和MRT之间的协同作用显著提高了荷瘤大鼠的寿命，但MRT联合顺铂和替莫唑胺并未提高生存率。

另外一项研究显示，与单独使用MRT相比，MRT联合JAI-51（一种微管蛋白聚合抑制剂的化疗药物）显著延长了9LGS荷瘤鼠的生存期（P=0.0367）。

相比于MRT良好的肿瘤控制率，其降低毒副作用的优势更为明显，尤其是在保护皮肤、脑组织和血管等方面。

MRT所使用的光束能量相对较低，因此微束在组织中的穿透剂量低于常规放疗。

在临床微束治疗中，这种较低的能量需要在皮肤表面提高剂量，以确保在深部肿瘤中有足够的剂量分布。一项MRT照射小鼠皮肤的耐受剂量的研究结果显示，使用120keV能量的微束放疗，其光束内皮肤表面吸收剂量可达835～1335Gy。

另一项研究证明微束放疗400Gy的剂量对皮肤的急性损伤相当于44Gy宽束放疗剂量。

此外，基础研究表明皮肤组织可以有效地修复微束放疗路径中的双链断裂且无细胞凋亡。

类似的研究也显示了脑组织对MRT高剂量的耐受性。

这些研究表明，在采用超过100Gy剂量治疗的条件下微束放疗具有超乎寻常的正常器官保护作用。

这些临床前期研究证实（表1），MRT在提高肿瘤控制效果的同时能够保护照射区域的正常组织，为临床研究转化提供了重要依据。

表1　微束放疗的临床前期研究

2　微束放疗的临床研究

越来越多的临床前期研究结果证实了微束放疗潜在的治疗优势，可以从实验室转化到临床使用，但事实上MRT仍然需要更多的硬件和软件支持，以适应临床试验的安全标准，其中包括更精确的图像引导系统，可以满足微量剂量学特殊要求的微剂量检测系统，更好地模拟验证方法（包括数学建模和测试），以及适应同步加速器环境的医用物理模型等。

为了提高治疗效率，有研究测试了新的几何形状照射方式的效果，其中包括两个或多个端口在不同平面的目标位置交叉产生的照射光束以及笔型光束，并认为笔形光束能够提高的正常组织耐受剂量。

同时还有研究建议了MRT临床试验中使用的最佳能谱。

MRT目前的临床应用有局限，因为这些微束的产生依赖于大型基础设施同步加速器源，但这些大型设备尚不能用于患者的治疗。

目前这一领域的所有临床前工作都在美国布鲁克海文国家实验室、瑞士日内瓦的ESRF和澳大利亚墨尔本的澳大利亚国家同步加速器实验室进行。

在ESRF研究中心，ID17是一种医用微束射线，采用立体定向同步辐射治疗已经用于患者治疗。

但到目前为止，还没有进行任何的微束放疗临床研究。

另一个挑战是治疗所需要的极高剂量和剂量率，最近的临床前研究表明，将剂量分成3天内的3次照射或可得到相同的结果。

在动物试验研究之中，也正在开发合适的治疗计划系统。

一项使用三维适形MRT治疗大型动物肿瘤的临床研究证明，使用同步加速器产生的微束治疗深部肿瘤具有可行性和安全性，这为其临床应用提供了重要基础。

总体上说，目前MRT尚缺乏重要的临床研究，一方面依赖大型物理设备，另一方面相应的软件系统也不完善，有待进一步研究。

3　微束放疗的生物学效应

在过去的十多年中，为了更好地了解微束照射对肿瘤和正常组织的不同影响的生物学基础，研究者们进行了很多探索。

微束放疗治疗肿瘤比常规放疗技术明显提高了治疗增益比，其可能机制主要有以下几个方面（图1）：

图1　微束放疗的生物学效应机制

3.1　物理效应

微束放疗在接受峰谷剂量的肿瘤组织之间产生非常陡峭的剂量梯度，有10%～90%的剂量下降，大约是普通伽玛刀的200倍。

因此，放射毒性剂量被限制在一个非常狭窄的区域，而在峰谷间相邻的正常组织的完整性和功能可以被保存下来。空间分隔的方式导致在峰谷区域之间有很大的特殊治疗区间，这个区间有利于峰区高剂量照射组织修复。

3.2　血管效应

MRT有效性的主要作用模式之一是对组织血管系统的影响。

正常组织与肿瘤组织的血管系统存在显著差异，肿瘤组织中的促血管生成信号更高，这导致肿瘤血管系统异常增生。与正常血管对微束放疗的高耐受性不同，肿瘤组织的微血管更容易受到微束放疗的损伤。

利用小鼠脑胶质母细胞瘤模型的研究显示，微束放疗选择性损伤肿瘤组织的微血管导致肿瘤乏氧和萎缩，而照射范围内正常脑组织的血管灌注正常。

3.3　旁观者效应

辐射诱导的旁观者效应（RIBE）是放射治疗中常见的体外现象，描述了射线对与同靶细胞共享环境的非辐照细胞产生的损伤效应。

目前有许多体外和体内研究已经证明了高剂量MRT亦存在RIBE。

这些研究采用了不同的生物学终点，包括DNA损伤反应、凋亡细胞死亡、氧化应激、衰老和免疫应答等。

但最近一项研究结果显示相比于常规放疗，MRT的旁观者效应可能更低，主要原因可能是低剂量区的散射范围不同。

微束放疗照射正常大鼠脑可引起蛋白质组学变化，这些肿瘤基因和蛋白质组学变化与放疗旁效应相关，主要是活性氧介导的细胞凋亡。

抗肿瘤凋亡蛋白组学变化研究表明，这种微束放疗诱导的旁效应中蛋白组学变化可能会对正常脑组织产生保护作用。

3.4　免疫效应

对大鼠脑内胶质细胞瘤和EM6.5小鼠乳腺肿瘤的转录基因表达分析发现，微束放疗能够调节免疫相关表达变化，与常规放疗诱导的转录变化明显不同。

微束放疗一方面更容易诱导肿瘤内细胞因子的生成，吸引T细胞的浸润，从而形成高度免疫原性的肿瘤微环境；另一方面可以引起未照射区CD4+、CD8+T细胞浸润，加强免疫原性的细胞死亡。

4　质子微束放疗

虽然MRT的研究主要集中在光子上，但同样有研究利用质子作为微束源。

Zlobinskaya等是首个引入质子空间分隔放射疗法的研究团队，采用了微通道（10～50μm，间隔500μm）铅笔光束照射人类三维皮肤模型。

临床前研究表明，质子微束与光子微束具有类似的正常组织保护效应。

此外，质子MRT针对肿瘤乏氧区域能产生更强的旁效应。

Dilmanian等使用质子光束进行MRT，研究发现质子有很强的横向散射，随着治疗深度的增加，这些质子微束逐渐变宽，空间剂量的分隔在布拉格峰区消失。

通过调整剂量深度使光束入口区域的正常组织剂量降低，而肿瘤得到常规均匀剂量治疗。

这项技术与传统的质子治疗非常相似，但在光束入口区域正常组织保护更好。最新的质子微束弧形治疗研究结果显示，相对于传统的质子放疗，质子微束弧形治疗可以减低正常组织的剂量从而使患者治疗获益。

5　总结

微束放疗的临床运用前景非常广阔，其独特的物理和生物学特征能够发挥更好的肿瘤治疗作用。目前在脑瘤和皮肤肿瘤等的临床前研究中显示了良好效果，考虑微束放疗的主要优势是减少正常器官毒性作用，对于其他位置的肿瘤也会带来益处，但目前还缺乏证据支持。越来越多的同步加速器在不同放疗单位安装，微束放疗的临床研究正在逐步展开，如何使用合理的放疗条件和剂量需要临床进一步研究；另一方面随着肿瘤免疫治疗的迅速发展，如何利用微束放疗的血管和免疫效应联合治疗还有待进一步研究。

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