miRNA 即微小 RNA，是一类由内源基因编码的长度约为 20 个核苷酸的非编码单链 RNA 分子。特点：长度短：仅有 21 - 23 个核苷酸，在众多 RNA 分子中属于长度很短的类型。非编码性质：不能编码蛋白质，与参与编码蛋白质的信使 RNA 不同。miRNA 通过与靶 mRNA 的互补配对而在转录后水平上对基因的表达进行负调控，具体表现为导致 mRNA 的降解或翻译抑制。在生物体内的重要性：在多细胞生物的发展和功能中被证明是根本重要的。在生物体的发展和功能中扮演着关键角色，如在个体发育、细胞凋亡等过程中发挥巨大作用。在疾病中的作用：在癌症、糖尿病等诸多疾病中都有参与，为人类疾病的治疗提供一种新的手段。例如，在口腔癌症中，某些 miRNAs 是潜在的诊断标记物；在肺癌中，低表达的 miR - 34 具有肿瘤抑制的特点，可通过 “miRNA 替代治疗” 方案抑制非小细胞肺癌。在细胞中的作用：在细胞分化中，miRNAs 发挥重要调控作用。如肌肉细胞中 miR - 1 和 miR - 133 与肌肉生长发育紧密相关，miR - 143/145 可以共同促进小鼠平滑肌细胞分化、抑制细胞增殖从而调控平滑肌细胞命运。研究历程充满戏剧性：第一个微小 RNA lin - 4 是 1993 年由维克托・安博斯发现的，当时他在研究秀丽线虫的发育调控中发现了这种非常小的 RNA 可以通过抑制一些基因的翻译，来调控秀丽线虫的发育过程。但这一发现初期未得到广泛重视，安博斯也因未获得哈佛的终身教职而离开。2000 年，加里・鲁弗肯在秀丽线虫中发现了第二个微小 RNA let - 7，特别重要的是 let - 7 在动物中高度保守，在人类细胞中也存在。这一发现吸引了无数天才科学家加入到新的微小 RNA 的发掘过程中，开启了现在火热的非编码 RNA 研究的时代。随着研究的不断深入，人们对 miRNA 的认识也在不断拓展，其在基因调控、生物医学等领域的重要性日益凸显。

一、引言

2024 年诺贝尔生理医学奖花落美国马萨诸塞州大学医学院教授维克托・安博斯（Victor Ambros）和哈佛大学医学院教授加里・鲁弗肯（Gary Ruvkun），以表彰他们在发现微小 RNA（miRN）A 中的杰出贡献。微小 RNA 作为一类在基因调控中发挥关键作用的新型小 RNA 分子，其发现不仅丰富了生物学家对基因调控的认识，更在多细胞生物的发展和功能中展现出根本重要性。本文将深入探讨这两位科学家研究微小 RNA 的历程，展现这一发现背后的戏剧性与重大意义。

二、微小 RNA 的重要性及特点

生物体内的核糖核酸（RNA）分为两种：一种是参与编码蛋白质的 RNA，即能指导合成蛋白质的信使 RNA；另一种是不能编码蛋白质的 RNA，即非编码 RNA。微小 RNA（miRNA）正是非编码 RNA 中的一种，长度仅有 21 - 23 个核苷酸。miRNA 通过与靶 mRNA 的互补配对而在转录后水平上对基因的表达进行负调控，导致 mRNA 的降解或翻译抑制。miRNA 在生物体的发展和功能中被证明是至关重要的，在个体发育、细胞凋亡和癌症、糖尿病等诸多疾病中都扮演着重要角色。

三、维克托・安博斯的研究历程

（一）早年经历与学术转折20 世纪 50 年代，安博斯出生于美国东北部新罕布什尔州。受父亲影响，他喜爱阅读及手工制作。20 世纪 60 年代，美国阿波罗飞船登月成功，安博斯一度想成为天文学家。1971 年，他如愿进入麻省理工学院学习天文知识，但很快发现自己的物理算术能力一般。在室友的影响下，他转而热衷于分子生物科学，并在博士期间师从诺贝尔奖获得者戴维・巴尔的摩（David Baltimore）。博后期间，安博斯加入麻省理工学院 Robert Horvitz 的实验室，在这里遇到了加里・鲁弗肯，为他未来在微小 RNA 领域的研究奠定了基础。

（二）首个 miRNA 的发现1993 年，安博斯在达特茅斯学院成立了自己的实验室。在这里，他和实验室的技术员 Rosalind Lee 及博士后 Rhonda Feinbaum 发现了首个 miRNA lin - 4，并将成果发表在 Cell 杂志。早期他们以为 lin - 4 是某种蛋白质，但研究后发现这是一种从短发夹结构的前体加工后得到的非编码 RNA 分子，仅有 22 个碱基，这一发现让他们深感意外。

（三）艰难的探索与坚持尽管发现了 lin - 4，但由于一直没能找到第二个微小 RNA，且 lin - 4 在人类中也不保守，安博斯的工作逐渐被公众遗忘。然而，他并没有放弃，继续在这一领域独自探索。在 1993 年到 2000 年期间，安博斯实验室陆续发现 lin - 4/lin - 14 的调控关系具有广泛意义，如 lin - 4 不仅调控 lin - 14，还可通过靶向 3’UTR 调控 lin - 28，以及 RNA 干扰现象中反义 RNA 的长度与 lin - 4 一致等，这些都暗示着 miRNA lin - 4 的负向调控可能不是个例。

（四）传奇人生的起伏安博斯在哈佛大学任助理教授期间作出了今天获奖的工作，但当时大家包括哈佛大学都不懂其工作的意义，他没有得到哈佛的终身教职，被迫默默离开哈佛，去达特茅斯学院继续研究。2008 年，哈佛大学重新邀请他回去，他却拒绝了，并选择了波士顿旁边的马萨诸塞州大学，建立新的实验室。安博斯的博士生导师是麻省理工大学的诺贝尔奖获得者戴维・巴尔的摩，博士后导师是另一个诺贝尔奖获得者罗伯特・霍维茨。后来他还和实验室的女技术员罗莎琳德・李结婚，在微小 RNA 领域继续引领着研究。

四、加里・鲁弗肯的研究历程

（一）成长背景与科学启蒙1952 年，鲁弗肯出生于加州伯克利，在附近的奥克兰和皮埃蒙特市长大。他的父亲是土木工程师，母亲是家庭主妇。鲁弗肯的父母乐观开明，支持他对科学特别是空间科学的热情，在他很小的时候就给他买了望远镜和显微镜。高中毕业后，鲁弗肯就读于加州大学伯克利分校，原本打算主修电气工程，但很快转学物理，认为那才是 “真正的科学”。

（二）曲折的人生轨迹与回归科学1973 年从加州大学伯克利分校生物物理专业毕业后，鲁弗肯开着一辆蓝白色的 69 年款道奇面包车一路漂流了两年，在俄勒冈州的一家植树合作社找到工作。随后又在南美各地旅行了约六个月，直到在一个玻利维亚裔美国人的友谊俱乐部偶然发现一堆《美国科学杂志》，重新点燃了对科学的热情。他回到美国后在加州大学旧金山分校担任核医学技术员，之后前往哈佛大学学习分子生物学。

（三）在 miRNA 研究中的关键贡献鲁弗肯在哈佛大学研究员协会设立的初级奖学金支持下，与弗雷德・奥苏贝尔一起解开了许多固氮的遗传谜团。1982 年获得生物物理学博士学位后，他转向动物发育生物学研究，去了麻省理工学院的生物学家 H. Robert Horvitz 实验室做博士后研究，在这里遇到了安博斯。他们利用分子克隆技术，鉴定了两个与线虫发育时间相关的关键基因：lin - 4 和 lin - 14。鲁弗肯探索出了 lin - 4 的 3’UTR 调控机制，发现 lin - 4 通过不完全的碱基配对调控靶基因的表达，并且证明了在线虫中 lin - 4 可通过靶向 lin - 14 基因的 3’UTR 从而调控 lin - 14 并抑制它的表达。1993 年，鲁弗肯和安博斯在 Cell 杂志上背靠背发表论文。

2000 年，鲁弗肯实验室在线虫中发现了第二条 miRNA let - 7，证明了 let - 7 在动物中的保守性，为后续 miRNAs 的研究打下铺垫。此后，他与安博斯一起继续在微小 RNA 领域深入探索，尽管多次被诺奖提名却多次失之交臂，但他的贡献得到了广泛认可，获得了拉斯克基础医学奖和生命科学突破奖等众多荣誉。

五、微小 RNA 研究的戏剧性与重大意义

（一）充满戏剧性的研究历程微小 RNA 的研究充满了戏剧性。安博斯发现的第一个微小 RNA lin - 4 在发表初期并未得到广泛重视，他也因未获得哈佛的终身教职而离开。直到鲁弗肯发现第二个微小 RNA let - 7，且证明其在动物中高度保守，才吸引了无数天才科学家加入到微小 RNA 的发掘中，开启了火热的非编码 RNA 研究时代。

（二）对基因调控的普遍意义安博斯和鲁弗肯的发现意味着 miRNAs 的调节作用并不局限于秀丽隐杆线虫，为后续 miRNAs 的研究奠定了基础。人们终于开始意识到 miRNA 对基因调控具有普遍意义，尽管在研究过程中也面临着一些特殊现象和难题，如定位于细胞核内的 miRNAs 功能以及 miRNAs 过表达时伴随大量基因的上调现象等，但随着研究的不断深入和深度测序技术的发展，越来越多的证据表明 miRNA 不仅定位于细胞质，还存在于其他细胞器中，并且可能发挥不同的调控功能。

（三）未来研究前景与应用价值未来关于 miRNA 的研究，miRNA 定位和激活功能两方面值得重点关注。miRNAs 在胚胎与个体发育、细胞命运及肿瘤发生发展过程中发挥重要的调控作用，为人类疾病的治疗提供了新的手段和潜在的治疗策略。例如，肌肉细胞中的 miR - 1 和 miR - 133 与肌肉生长发育紧密相关，miR - 143/145 可促进小鼠平滑肌细胞分化、抑制细胞增殖从而调控平滑肌细胞命运，口腔癌症和肺癌中特定的 miRNAs 是潜在的诊断标记物，“miRNA 替代治疗” 方案在抑制非小细胞肺癌中展现出潜力。

六、结语

维克托・安博斯和加里・鲁弗肯在微小 RNA 研究中的杰出贡献，不仅为基因调控领域带来了全新的认识，也为生物医学的发展开辟了新的方向。他们的研究历程充满了曲折与戏剧性，却始终坚持对科学的热爱和探索精神。他们的发现吸引了众多科学家投身于微小 RNA 的研究，为人类理解生命现象和治疗疾病提供了重要的线索和希望。他们的故事激励着年轻一代的科学家们，在追求科学真理的道路上不畏艰难，勇于创新。