家族性高胆固醇血症（FH）是一种高度普遍的单基因疾病，其特征是低密度脂蛋白胆固醇 （LDL-C）水平升高和过早的动脉粥样硬化性心血管疾病。在诊断、降脂治疗和血脂水平达标方面，有研究显示出性别差异。近日，Eur Heart J线上发表了一项关于FH治疗性别差异的荟萃研究，旨在分析FH患者血脂达标以及心血管风险方面的性别差异。
研究背景近年来，人们越来越认识到性别可能在FH的临床表现和管理中发挥作用，导致治疗存在障碍。多项研究表明，与男性相比，FH女性患者的LDL-C负担可能更重，且存在诊断延迟、治疗强度不足以及达到推荐LDL-C目标的可能性更低等问题。此外，性别是否是FH结局的独立预测因素仍存在争议。为了更好地了解FH患者管理和ASCVD方面的性别相关差异，研究者对相关研究进行了系统回顾和荟萃分析，旨在探讨性别与治疗、反应、达到的LDL-C水平以及FH指南推荐目标之间的关联，并进一步研究FH患者中性别与心血管疾病（CVD）风险之间的关系。
方法本研究从数据库建立之初至2023年4月26日，在MEDLINE、Embase、The Cochrane library、PubMed、Scopus、PsyInfo等文献数据库中进行了广泛搜索，纳入标准为针对成年（≥18岁）杂合子FH患者的干预性或观察性研究，且需分别报告男性和女性的相关数据。主要结局为接受降脂治疗的男女患者比例，次要结局包括LDL-C的绝对和相对降低幅度、达到指南推荐LDL-C降低目标的情况，以及性别特异性心血管不良事件（MACE）的差异。
结果在筛选后的4432篇文献中，有133项研究符合FH治疗的性别差异标准，并被纳入定性分析。符合纳入标准。在16项干预性临床试验（包括8项随机化和8项非随机化研究，共1840名参与者，其中女性占49.4%）中，男性和女性对固定剂量降脂治疗的反应无显著差异，表明性别并非治疗反应的决定因素。
但在真实世界数据的荟萃分析中，对25项研究（129,441名参与者，53.4%为女性）的数据进行分析发现，与男性相比，FH女性接受降脂治疗（LLT）的可能性较低（OR 0.74；95%CI 0.66~0.85）；治疗后，男性基于基线血脂值的LDL-C降低值大于女性，绝对LDL-C降低值的平均差异为0.18 mmol/L（0.32~0.05mmol/L），LDL-C降低值的百分比平均差异为男性比女性高3.42%（5.19%~1.66%）。见图1。
图1. 观察性研究显示LDL-C降低方面的性别差异
图A显示了观察性研究中报告的男性和女性平均低密度脂蛋白胆固醇降低值（mmol/L）的性别差异。图B显示了观察性研究中报告的与基线水平相比，男性和女性平均低密度脂蛋白胆固醇降低百分比（%）的性别差异。CI，置信区间；SD，标准差
在达到指南推荐的血脂目标或阈值方面，女性从基线水平实现LDL-C降低≥50%[OR 0.78（0.54~1.13）]、LDL-C＜2.5 mmol/L[OR 0.85（0.74~0.97）]或LDL-C<1.8 mmol/L[OR 0.64（0.43~0.97）]的可能性也较低，见图2。
图2. LDL-C降低目标达成情况的性别差异
图A展示了在达成低密度脂蛋白胆固醇降低≥50%的目标方面的性别差异。图B展示了在达成低密度脂蛋白胆固醇＜2.5 mmol/L的目标方面的性别差异。图C展示了在达成低密度脂蛋白胆固醇＜1.8 mmol/L的目标方面的性别差异。小方块表示研究层面的治疗性别差异估计（比值比）；大方块表示在随机效应模型下得出的合并比值比；水平线表示95%置信区间；垂直虚线表示无效效应
在纳入分析的133项研究中，57项研究报告了心血管疾病（CVD）结局数据，并被纳入主要心血管不良事件（MACE）的荟萃分析。结果发现，与女性相比，FH男性的MACE相对风险高出近两倍[OR 2.16（1.89~2.47）]，心肌梗死（MI）风险也显著更高[OR 2.81（2.54~3.12）]，且各研究间异质性较小（I 2=0%，P=0.76）。男性患冠心病[OR 2.22（1.85~2.66）]、ASCVD[OR 1.94（1.71~2.19）]和心血管死亡[OR 2.45（1.47~4.08）]的相对风险也更高。在10项关于卒中的研究（72,479名参与者；1,809起事件）和9项关于外周血管疾病的研究（62,487名参与者；1,569起事件）中，男性和女性在卒中或外周血管疾病风险方面没有差异。见图3。
图3. 患FH的男性和女性发生重大不良心血管事件的风险
本图展示了汇总估计值及其95%置信区间，用于比较患有FH的男性和女性发生重大不良心血管事件的风险。所有汇总估计值均采用纳入随机效应的逆方差加权法得出。ASCVD，动脉粥样硬化性心血管疾病；CHD，冠心病；CI，置信区间；CV，心血管；MACE，重大不良心血管事件；MI，心肌梗死；PVD，外周血管疾病
讨论
本研究观察到FH患者在治疗和血脂目标达成上存在显著的性别差异。临床试验中，FH男性和女性对LLT的反应相似，但观察性研究显示女性治疗强度较低，达到LDL-C目标的可能性也较低。性别差异的原因可能是多方面的，包括女性患者可能不愿接受LLT治疗，或很少使用最大耐受剂量的他汀类药物或联合LLT，以及女性报告的LLT副作用较多，医疗服务提供者也可能在其中发挥作用。
FH与ASCVD之间的关联已得到广泛认可。本研究观察到的FH男性患者心血管风险高出女性两倍以上，这种性别差异可能由多种因素共同作用，包括遗传和激素因素、特定性别的健康行为以及一些系统性决定因素。研究结果可能表明，其他心脏保护因素（如绝经前状态、较高的高密度脂蛋白胆固醇水平、较低的心血管风险因素流行率）以及男性中较高的甘油三酯和残余脂蛋白胆固醇水平可能在其中发挥作用。本研究中的男性可能比女性具有更多的心血管风险因素，这些因素已被证明会对FH患者的CVD风险产生累积性和特定性别的影响。男性中观察到的超额风险不太可能是由于低脂治疗（LLT）的差异，因为与女性相比，FH男性接受治疗的时间更早且更积极，且更有可能达到胆固醇降低目标。本研究具有一些优势，如详尽的搜索、较大的样本量、多样化的研究人群、广泛的敏感性调查，以及为该领域带来的重要信息。然而，本研究也存在一些局限性。首先，尽管进行了广泛的搜索，但仍可能遗漏相关报告。其次，更容易发表那些报告性别与心血管结局之间存在显著关联的研究。第三，由于研究设计、诊断标准和终点定义的差异，导致几项分析中观察到较高的异质性，表明研究之间存在偏倚。最后，本研究未能考虑性别认同和交叉性的其他重要方面，这是目前和未来研究需要迫切关注的领域。
结论
本研究发现，FH男性和女性对降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的药物反应相似。尽管如此，女性接受强化治疗并达到指南推荐的LDL-C目标的可能性似乎较低，需要更好地了解FH治疗中与性别差异相关的驱动因素。此外，绝经前状态等心脏保护因素，以及其他风险因素的较低流行率，可能解释了男性心血管事件发生率较高的原因。识别这些相关因素将有助于减少FH患者的治疗障碍，并提高其生存率。
资料来源：Iulia Iatan, Leo E, Isabelle Ruel, et al. Sex differences in treatment of familial hypercholesterolaemia: a meta-analysis.Eur Heart J.?2024 Jul 8:ehae417. doi: 10.1093/eurheartj/ehae417.?Online ahead of print.
