引言

初始B细胞接触抗原，进入生发中心，分化为记忆B细胞、浆母细胞和浆细胞（统称为抗体分泌细胞）。长寿浆细胞长期分泌高水平的抗体，提供机体保护。机体再次暴露于相同抗原产生的抗体滴度通常比初次抗体高出一到两个数量级，这是由于初次接触抗原后产生的记忆B细胞的大量扩增，这些记忆B细胞在再次暴露于相同抗原时迅速分化为产生抗体的浆细胞来抵抗病原体的入侵，这些参与响应的记忆B细胞通常表现很强的抗原亲和力。然而，关于记忆B细胞与新抗原（低水平交叉反应的抗原）接触之后的分化路径知之甚少。

2024年8月20日，来自德国癌症研究中心Hedda Wardemann课题组在Immunity发表题为Affinity-independent memory B cell origin of the early antibody-secreting cell response in naive individuals upon SARS-CoV-2 vaccination的研究论文，报道记忆B细胞与新抗原接触之后的分化路径。作者发现，记忆B细胞接触新抗原后直接分化为抗体分泌细胞，主导早期的体液免疫响应，尽管，这些记忆B细胞表现出较弱的抗原亲和力。

新型冠状病毒与季节性冠状病毒存在交叉反应。通过新冠mRNA疫苗作为研究模型，抽取志愿者外周血（图1），分析单个记忆B细胞转录组、受体库及表达264个单克隆抗体，作者发现虽然预先存在的记忆B细胞和初始B细胞抗原亲和力接近，却存在完全不同的分化路径。预先存在的记忆B细胞结合抗原强度较弱（与初始B细胞结合水平接近），但是快速激活响应，直接分化为成熟的抗体分泌细胞，支配早期的体液免疫响应。相反，初始B细胞进入生发中心，经过亲和力成熟，产生高质量的记忆B细胞和抗体分泌细胞（图2）。因此，记忆B细胞接触新抗原会分化为抗体分泌细胞，初始B细胞的克隆选择和亲和力成熟，最终决定体液免疫的质量。

图1：实验设计（Credit: Immunity）这项工作的创新点：1）创新性的发现记忆B细胞完全不依赖于抗原亲和力，可以快速激活，主导体液免疫响应。抗原原罪（Original Antigenic Sin，OAS）指的个体重复相似抗原刺激的时候，后续抗原刺激过程中免疫系统倾向于使用首次活化的记忆B细胞群体快速激活响应，从而抑制从头产生的体液免疫，这些参与响应的记忆B细胞通常表现很强的抗原亲和力，这会使免疫系统“受制于”初次抗原引起的免疫反应，而不能针对之后的抗原感染产生最有效的反应，抗原原罪现象报道于流感病毒、登革热、人类免疫缺陷病毒（HIV）等，这项工作拓展了对传统的抗原原罪概念的理解，为抗原亲和力与细胞分化路径的关联提供了新见解。2）机体再次暴露于抗原会产生大量抗体反应并推动次级生发中心的形成。一部分初次接触抗原后产生的记忆B细胞在再次暴露于抗原时迅速分化为抗体分泌细胞，而一些记忆B细胞则再次进入生发中心进行进一步的B细胞受体（BCR）高频突变和亲和力成熟。小鼠研究中显示，与初始B细胞相比，次级生发中心中的记忆B细胞频率很低（甚至低于10%），这表明记忆B细胞很少再次进入生发中心，但在人类中是否同样如此尚不清楚。这项工作同时跟踪记忆B细胞和初始B细胞的分化路径，发现次级生发中心中的记忆B细胞频率很低。未来的研究是确定在何种条件下记忆B细胞可能会再次进入生发中心，进行进一步高频突变，以提高其抗体质量，特别是HIV等高度变异的广谱中和抗体往往需要大量体细胞高频突变，记忆B细胞再次进入生发中心反应被认为是产生这类抗体的必要条件。

图2：记忆B细胞和初始B细胞分化路径（Credit: Immunity）

参考文献

https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(24)00372-8

责编|探索君

排版|探索君

文章来源|“BioArt”

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