编者按：糖尿病患者特别是2型糖尿病（T2DM）患者，其认知功能下降的风险较高，这与血糖控制不良、胰岛素抵抗、氧化应激、脑血管病变、炎症损伤等多种因素有关。在此次EASD年会上的一项重要研究显示胰高血糖素受体（GCGR）在大脑中的表达和信号传导可能与认知功能有关，但其具体作用尚不完全明确；另一项研究显示胰岛素抵抗与认知功能的关联在1型糖尿病（T1DM）患者中可能与大脑葡萄糖摄取、结构和网络连接的变化相关联。为了了解更多内容，本刊记者有幸在年会现场邀请到北京大学第一医院张俊清教授对上述两项研究予以精彩点评。

GCGR位于人类大脑皮层区域的神经元中，信号传导受损与人类认知功能下降有关[1]

LBA 28 - The glucagon receptor is located in neurons in cortical regions of the human brain and impaired signalling associates with cognitive decline in humans

背景

T2DM患者面临认知功能下降的风险增加，然而其病理机制途径尚不清楚。胰高血糖素和胰岛素信号传导的改变促进T2DM发生和胰岛素抵抗，而这可能与认知功能下降有关。在这种情况下，胰高血糖素的作用尚不清楚。

目的

旨在研究大脑组织中GCGR的表达，并探究GCGR信号传导改变对痴呆患病率和认知功能的潜在影响。

方法

研究来自老年捐献者大脑样本中GCGR蛋白在不同人类大脑区域和细胞类型中的表达情况。此外，为了探索GCGR信号传导与认知功能之间的潜在联系，研究探索了特定GCGR突变且已知或预测GCGR信号传导受损的个体与痴呆患病率的关系。

结果

GCGR mRNA和蛋白质在前额叶皮层神经元中特异性表达。虽然GCGR变异携带者没有更高的痴呆诊断患病率，但认知测试显示，与体重指数（BMI）、性别、T2DM和年龄匹配的对照组相比，GCGR cAMP功能丧失变异的个体和携带GCGR G40S等位基因的个体在认知功能上可能存在潜在的损伤。

结论

这些发现表明GCGR在人类大脑中，特别是在神经元中表达，并且GCGR信号传导受损与认知功能下降之间存在关联。需要进一步的研究来阐明GCGR信号改变与认知功能下降之间的机制。

胰岛素抵抗与认知功能的相关性与脑葡萄糖摄取、结构和网络连接的变化同时发生[2]

LBA 29 - Association of insulin resistance and cognition concurrent to changes in brain glucose uptake, structure, and network connectivity

背景和目的

胰岛素抵抗（IR）增加阿尔茨海默病和其他类型痴呆的风险；然而，这种风险增加的潜在机制尚未完全明确。临床前研究表明，IR会损害富含胰岛素受体的大脑区域的线粒体功能，T1DM患者的短暂胰岛素剥夺会损害执行功能，同时改变大脑区域之间的连通性。该研究旨在确定IR是否是老年人认知功能、脑网络连接、葡萄糖摄取和区域脑容量的决定因素。

研究方法

纳入59例60~80岁的受试者（男性30例，女性29例）。参与者分为两组：瘦组[n=19，BMI<25 kg/m2，空腹血糖（FBG）<100 mg/dl]或超重且处于糖尿病前期组(n=40，BMI≥25 kg/m2，FBG:100~125 mg/dl)。通过IR稳态模型（HOMA-IR）评估IR，采用NIH工具箱认知测试（NIHTB-CB）评估认知功能，磁共振成像（MRI）用于评估大脑结构差异，静息状态功能磁共振成像(fMRI)评估大脑网络连通性。18F-氟代脱氧葡萄糖（FDG）-PET成像用于评估选定皮质区域（额叶、顶叶、颞叶、枕叶）的葡萄糖摄取。所有测量均在隔夜禁食后进行。使用Pearson相关系数来确定感兴趣的变量之间的关联。此外，作为概念验证，研究建立了可诱导的神经元特异性胰岛素受体敲除（NIRKO）小鼠与对照小鼠模型，以直接测试脑IR对认知（短期记忆和自发改变行为）以及离体脑线粒体呼吸和ATP产生率的影响。

研究结果

IR与NIHTB-CB综合评分、列表排序工作记忆、口语阅读识别呈负相关（P<0.05）。IR还与大脑结构的改变有关，包括皮质和小脑体积减少以及皮质厚度减少（P<0.05）。功能连通性分析显示，IR与大脑区域（包括皮质区域和杏仁核、尾状核、伏隔核、丘脑等皮层下区域）之间的连通性呈负相关（P<0.05）。IR与左右枕叶、右颞叶、左顶叶和左楔前叶葡萄糖摄取减少相关（P<0.01）。此外，枕叶和颞叶与顶叶、楔前叶和脑岛之间的功能连通性在IR中受损，并且与列表排序、工作记忆和口头阅读识别呈负相关（P<0.05）。临床前研究显示，NIRKO小鼠的短期记忆下降、自发改变行为减少，这与离体的大脑线粒体呼吸减少和ATP产生最大值同时发生。

IR与功能连通性降低、认知功能下降以及特定皮质区域葡萄糖摄取减少相关。NIRKO小鼠的研究结果表明，大脑IR对认知功能和线粒体功能有直接的负面影响。总的来说，这些结果支持了糖代谢和区域连通性降低导致IR相关认知缺陷的观点。

张俊清 教授

这也是现在的一个研究热点。我们观察到，随着年龄增加，糖尿病患者出现认知障碍的比例明显增加，高于非糖尿病患者。大家也一直在探讨其背后的机制。很多研究发现，在中枢神经细胞里，无论是胰岛素受体还是胰高糖素受体表达的通路出现异常，都跟认知障碍明显相关。第一项研究发现胰高糖素受体在中枢细胞里表达，胰高糖素受体的表达信号受损可能与糖尿病患者认知障碍有一定的关系。

另一项研究主要发现有IR的老年患者，更容易出现记忆认知、阅读识别功能的减退。IR个体大脑特定区域的葡萄糖摄取能力也是减弱的，而且这种减弱可能和中枢神经细胞的结构改变，比如皮质变薄、细胞间的神经网络连接减少是有关系的。进一步的动物实验发现，IR小鼠线粒体的ATP能量产生也是减少的，推测在IR个体中，可能通过中枢神经细胞的线粒体功能减弱，导致大脑中枢结构的异常和神经网络交通的减少，从而导致认知功能的下降或不良结局。当然，这也属于一种假设。两项研究均有待进一步深入机制的探索。

其实我们自己的研究中也发现，胰岛细胞包括胰岛α细胞和β细胞，与中枢神经内分泌细胞有共同的信号传导通路，除了胰岛素信号通路以外，还有一些是神经分泌通路，比如NMBA信号通路。总之，这些基础研究带给我们一些启示，值得我们进一步探索糖尿病患者为什么更容易出现认知功能障碍，包括从神经发育或者神经内分泌细胞的发育层面进行探索。

专家简介

张俊清教授

北京大学第一医院内分泌科主任医师、研究生导师。

长期从事内分泌代谢疾病的临床、科研和教学工作，获得中国女医师协会"五洲女子科技奖”。

中华医学会内分泌学分会常委，北京医学会内分泌学分会副主任委员，中国医师协会内分泌代谢病学分会常务理事，中国老年保健医学研究会老年内分泌与代谢病分会副主任委员，中国女医师协会糖尿病专业委员会常委兼秘书，中华预防医学会糖尿病预防与控制专业委员会常委。《中国糖尿病杂志》、《中国医学前沿杂志（电子版）》、《国际糖尿病》、《ADA精粹中文版》等杂志编委。