介绍
坏疽性脓皮病 (PG)、化脓性汗腺炎 (HS) 以及一系列相关自身炎症综合征，包括化脓性关节炎、坏疽性脓皮病和痤疮 (PAPA) 综合征、PSTPIP1 相关骨髓相关蛋白血症炎症 (PAMI) 综合征、坏疽性脓皮病、痤疮和化脓性汗腺炎 (PASH) 综合征以及化脓性关节炎、坏疽性脓皮病、痤疮和化脓性汗腺炎 (PAPASH) 综合征是以慢性炎症和组织损伤为特征的衰弱性皮肤病。这些疾病不仅具有中性粒细胞性质、慢性性、治疗挑战以及对患者生活质量的深远影响等共同特征，而且还表现出它们之间潜在的相互作用，揭示了部分共同的病理生理机制和疾病关联。
PG、HS及其相关自身炎症综合征的发病机制长期以来一直难以捉摸，阻碍了靶向治疗的发展。为了弥补这一知识差距，这篇综合综述旨在深入概述PG、HS和相关自身炎症综合征的已知机制。此外，它还试图研究潜在的重叠和共享途径，特别关注每种疾病中已识别的突变。通过检查与这些疾病相关的遗传改变，我们可以获得对导致疾病发生和进展的失调分子途径的宝贵见解。通过对这些遗传和通路改变的全面分析，我们的目标是阐明PG、HS及其相关自身炎症综合征的复杂分子景观。
2 | 坏疽性脓皮病
2.1 | 2.1 PG的临床特点
PG是一种慢性、复发性中性粒细胞性皮肤病，表现为疼痛、快速进展的皮肤溃疡。PG通常与炎症性肠病 (IBD) 或潜在恶性肿瘤等全身炎症性疾病相关。PG的总体发病PG为每10万人5.8。Brocq于1916年首次将其描述为“phagedenisme geometrique”，“坏疽性脓皮病”一词后来由 Brunsting 在 1930 年创造。女性中 PG 的患病率几乎是男性的两倍。50岁以上的患者占所有PG病例的近70%，尽管也可能发生在15岁以下的个体中。据报道，与一般人群相比，PG患者的死亡率更高。
PG病变通常是多发性和复发性的，通常以无菌脓疱、斑块或结节开始，迅速扩大并演变成不同深度和大小的疼痛性溃疡。溃疡有一个脆弱的伤口床，可以延伸到肌肉深处。这些溃疡表现出不规则且受损的边缘，伴有紫红色边界和中央化脓性或出血性渗出物。在愈合过程中，病变会留下筛状或“筛子状”萎缩性疤痕。
PG最常受影响的部位是腿部，但也可能涉及皮肤和粘膜的其他区域。头部、面部、耳朵、手指、外阴和口腔粘膜是PG典型不常见的区域。手掌和脚底以及乳头乳晕复合体是很少受影响的部位。这是由于PG倾向于发生在有毛囊附件结构的区域，尽管有一些 PG 影响手掌和脚底的报道。PG往往发生在外伤区域，这种现象被称为过敏（25%–50% 的病例）。该疾病的病程可以从轻微到慢性或复发，导致显着的发病率。
三分之二的PG患者有相关的合并症。最常见的是IBD（41.0%）、炎性关节炎（20.5%）和实体器官恶性肿瘤（6.5%）。尽管PG与这些疾病密切相关，但 PG 本身是一种罕见疾病。只有极小部分（0.5%）的IBD患者会出现PG作为胃肠道外表现。
2.2 | 2.2 PG的病理生理学
PG的病理生理学仍然知之甚少。据信，它涉及先天性和适应性免疫系统失调的复杂相互作用，并与遗传因素一起发生。病理反应是PG的一个重要特征。众所周知，皮肤创伤会诱导角质形成细胞释放损伤相关分子模式 (DAMP)、白细胞介素 (IL)-8 和 IL-36，这可能在PG的发病机制中发挥重要作用（图 1）。
对T细胞在体内的克隆和共享扩增的观察表明了适应性免疫的潜在作用。PG患者的病变皮肤和血液。早期PG丘疹的组织学评估表明，针对毛囊附件结构的T细胞浸润，随着疾病的进展，毛囊皮脂腺单位被完全破坏。 在溃疡性PG中，伤口边缘的T细胞以及巨噬细胞比伤口床更丰富。
PG被归类为中性粒细胞性皮炎，组织中不断观察到中性粒细胞密集浸润。中性粒细胞被认为是其病理学的核心参与者。然而，目前尚不确定中性粒细胞是否是导致这种疾病发作的主要细胞，或者它们是否只是被另一个致病因素招募的。一项研究表明，PG病变中大约60%的中性粒细胞表达中性粒细胞胞外陷阱 (NET)，它通过与皮肤中各种类型的细胞相互作用促进炎症。
2.3 | 2.3 PG的免疫介质
PG的特点是病变皮肤中促炎细胞因子IL-8和肿瘤坏死因子α (TNF-α) 水平升高。IL-8 是中性粒细胞的一种有效化学引诱剂，在溃疡性 PG 病变的创面床中显着升高，而其升高在伤口边缘则不太明显。另一方面，TNF-α 在溃疡性 PG 病灶的创面床和边缘持续过度表达，导致整个病灶的炎症增强。TNF-α 由多种细胞类型产生，具有多种炎症功能。它可以刺激IL-8的产生并上调血管上粘附分子的表达，促进中性粒细胞、T细胞和单核细胞等免疫细胞浸润到皮肤中。
粒细胞集落刺激因子 (G-CSF) 是中性粒细胞的关键调节因子，影响中性粒细胞的产生、分化、存活和功能。在PG患者的血清中观察到 G-CSF 水平升高，这可以解释在PG中观察到的中性粒细胞活化增加和存活时间延长的原因。此外，有报道称接受G-CSF治疗后患者出现PG或病情恶化，进一步支持了G-CSF驱动的中性粒细胞在PG发病机制中的作用。
基质金属蛋白酶 (MMP) 是锌依赖性内肽酶家族，参与细胞外基质 (ECM) 中各种蛋白质的降解。MMP-2和MMP-9被称为明胶酶，可以消化明胶和胶原蛋白。这些MMP，特别是MMP-9，在PG病变中显着升高。尽管多种细胞类型可以产生MMP，但中性粒细胞是MMP的主要细胞来源。中性粒细胞来源的 MMP 的不当活性可能是通过这种ECM降解造成组织破坏而导致PG长期溃疡的原因。
IL-1β及其受体在PG病变皮肤中显着过度表达。IL-1是促炎细胞因子、趋化因子和MMP（例如TNF-α、IL-8和MMP）的高活性和有效诱导剂。9. IL-1β 及其下游靶标的过度表达表明自身炎症通过炎症小体的激活在PG中发挥作用。在综合征PG中鉴定的PSTPIP1将在PAPA综合征部分讨论。
2.4.1 | 核因子κB亚基1
已在4例PG病例中发现核因子kappa B亚基 1 (NFKB1) 基因突变，其中包括两例家族病例。NFKB1编码前体 p105，经过处理后生成成熟亚基 p50，即通过与v-rel网状细胞增生病毒癌基因同源物 A (RelA)（也称为 p65[31]）形成 NF-κB复合物，对经典NF-κB通路至关重要（表 1）。NFKB1 基因的功能丧失突变导致 p50 单倍体不足，并随后导致常见变异免疫缺陷 (CVID)，这是一种以反复感染和低抗体水平为特征的异质性疾病。CVID 最常见的单基因原因是 NFKB1 基因突变，占CVID病例的4%。
在20个携带NFKB1突变 c.730+4A>G 的个体的家谱中，该突变会导致外显子 8 (p105ΔEx8) 的框内跳跃，其中两个病例同时出现PG和CVID。在PG和化脓性关节炎病例中发现了相同的突变 p105ΔEx8。 此外，一名20岁出头患有PG和CVID的年轻女性被发现有NFKB1同义突变A2415G，这是在计算机分析中预计会破坏 p105 的正常剪接。这些报告提供了支持PG与 NF-κB 通路失调（尤其是 p50 单倍体不足）之间关联的证据。此外，p50/p105 的缺失已被证明会导致炎症小体激活和 IL-1β 分泌增加。
2.4.2 Janus激酶2
真性红细胞增多症 (PV) 是一种生长缓慢的骨髓增殖性肿瘤，中位生存期超过 10 年。PV 患者发生血栓栓塞事件和心血管疾病的风险增加，这是该人群中最常见的并发症。几乎所有 PV 病例都携带体细胞 JAK2 V617F 突变。Janus 激酶 2 (JAK2) 是参与 JAK 信号转导和转录激活因子 (STAT) 途径的关键蛋白，还介导 G-CSF 受体信号传导。增强的 JAK2 V617F 信号转导导致 PV 个体中性粒细胞、红细胞和血小板的异常过量产生。
两个病例报告描述了携带 JAK2 V617F 突变的治疗耐药性PG和PV个体。此外，已有报道使用 JAK 抑制剂成功治疗无 PV 患者的 PG，这表明 JAK 的潜在作用– STAT通路在PG发病机制中的作用。
2.4.3 | 亚甲基四氢叶酸还原酶
据报道，亚甲基四氢叶酸还原酶 (MTHFR) 多态性患者的皮肤溃疡在临床和组织学上类似于 PG。MTHFR 基因编码 MTHFR，这是一种将同型半胱氨酸转化为蛋氨酸的关键酶。全球人口中约 25%携带 MTHFR C677CT 变体，约 13.5% 的欧洲人是该变体等位基因的纯合子。变异等位基因的纯合性可导致正常酶活性低于 30%，导致同型半胱氨酸积累，这是高凝状态、血栓形成、小血管病变和随后的皮肤溃疡的已知危险因素。
一名具有18个月躯干和下肢难治性溃疡病史的个体，临床上类似于 PG，被发现携带 MTHFR 基因纯合C677T突变。通过口服叶酸、维生素B6、B12补充同型半胱氨酸代谢辅助因子，该病例效果显着，2个月内完全康复。重要的是，没有出现血栓形成、纤维蛋白样坏死或真皮血管炎症的组织学发现。在另外两例病例中也报道了通过口服补充同型半胱氨酸代谢辅因子可类似地快速改善 PG 样溃疡。由于需要采取独特的治疗方法，因此MTHFR多态性引起的PG样溃疡应被视为PG的排除条件。
2.5 | 2.5 PG的治疗
PG的治疗具有挑战性。除了药物治疗外，适当的伤口护理对于治疗 PG 病例也至关重要，其中包括根据炎症或非炎症阶段使用适当的敷料。疼痛控制也起着至关重要的作用。已建议使用免疫抑制剂和生物制剂，针对 TNF-α、IL-1、IL-12/23、IL-17、IL-23、IL-36 和 JAK 等进行 PG 治疗。有关药物治疗选择的更多详细信息，请参阅参考的综述文章。值得注意的是，由于担心过敏，通常建议在疾病活动期避免频繁的伤口清创或外科手术回复。
3 | 化脓性腺炎活跃
3.1| HS的临床特点
HS，也称为反痤疮，是一种慢性、衰弱性炎症性皮肤病，其特征是影响顶浆腺皮肤的脓肿、结节、窦道和疤痕。它主要涉及间擦区域，如腋窝、腹股沟（腹股沟）、臀肌、肛周、会阴和乳房下区域。在美国，HS的患病率为 0.7% 至 1.2%欧洲人群，女性发病率较高（是男性的两倍多）。 重要的是，可能存在种族差异，因为非裔美国人的 HS 患病率可能较高，而日本和韩国的 HS 患病率较低，这表明遗传或环境因素在 HS 发病机制中的重要性。HS的症状通常在青春期后出现，通常在生命的第二个或第三个十年发病。
HS的临床症状和体征表现为疼痛的皮下结节，伴有瘙痒和多汗，随着时间的推移，这些结节逐渐进展为深层真皮脓肿和窦道，最终导致疤痕形成和纤维化。这些症状与疼痛、恶臭、引流和毁容有关，对患者产生重大的社会心理影响。早期识别和准确诊断对于预防疾病进展至关重要。HS 的严重程度通常使用 Hurley 分期进行评估，I 期代表轻度疾病，II 期代表中度疾病，III 期代表严重 HS。
HS经常与代谢综合征、IBD、脊柱关节炎 (SpA) 和吸烟相关。高达 50% 的 HS 患者报告患有代谢综合征，其特征是伴随肥胖、血脂异常、高血糖和高血压。此外，大约 40% 的 HS 患者被发现患有活动性 SpA。尽管不同研究的确切比例可能有所不同，但 HS 患者中 IBD 的患病率估计约为 3%，而 IBD 患者中 HS 的患病率据报道为 23%。吸烟是发生 HS 的一个公认的危险因素，高达 90% 的患者是活跃或曾经吸烟者。
3.2 | HS的病理生理学
HS始于漏斗部上皮过度角化和增生，伴有血管和毛囊周围免疫细胞浸润（图2）。漏斗状上皮的这些变化导致毛囊闭塞，导致毛囊内容物停滞和常驻细菌增殖。毛囊的闭塞和随后的扩张最终导致毛囊破裂，将毛囊内容物如角蛋白和细菌释放到周围的真皮中，引发异物反应和免疫反应。这导致中性粒细胞和淋巴细胞产生强烈的趋化反应，导致皮下炎性结节的形成。
随着病情进展，炎症细胞浸润发展形成脓肿。这些脓肿最终进一步导致表皮异常内陷的形成，导致窦道和毛囊皮脂腺单位数量减少。随着时间的推移，随着深层真皮炎症，持续存在的窦道可能会合并，形成复杂的窦道网络。这些窦道可以延伸到更深的结构，称为瘘管，甚至可以与其他器官建立连接，例如肛管和肛周皮肤之间。
在组织学上，这些窦道表现出浸润性生长，因为周围的胶原蛋白或脂肪没有被压缩而是被包围通过炎症。在窦道内，残留的毛干和可以发现角蛋白片，这会引发异物反应除了炎性结节、脓肿、窦道，和瘘管，HS病变还表现出滤泡间表皮增厚错误，让人想起银屑病病变。
3.3 | HS 的免疫介质
HS的特点是促炎细胞水平升高，病变皮肤中的细胞因子TNF-α 和 IL-1β。IL-1β 上调，HS皮肤已被证明超过银屑病皮肤。离体分析揭示巨噬细胞是 IL-1β 的主要来源病变 HS 皮肤中的分泌物。HS皮肤表现出高丰度IL-1β 靶分子，包括 CXCL1 和 IL-8，而成纤维细胞在皮肤细胞中显示出最高水平的 IL-1β 受体。
HS病变皮肤中的TNF-α信使 RNA (mRNA) 水平与银屑病患者发炎皮肤中的水平相当。在皮肤内，TNF-α 通过诱导 CXCL1 等趋化因子的产生发挥着至关重要的作用，这些趋化因子吸引免疫细胞并促进内皮激活。内皮细胞的激活导致粘附分子表达增加，促进免疫细胞（包括中性粒细胞、单核细胞和适应性免疫细胞）浸润到皮肤中。
IL17A 和 IL-17F 的表达在 HS 病变中显着升高，与银屑病中观察到的水平相当。这些发现与 HS 皮肤中能够分泌 IL-17 的 CD4+ T 细胞的富集一致，表明 Th17 细胞是这些介质的来源。IL-23、IL-1β 和 IL 的上调-6 支持 Th17 细胞的分化，也在 HS 病变中观察到。巨噬细胞已被证明在病变 HS 皮肤的乳头状和网状真皮中大量表达 IL-23。
HS 皮肤表现出高 IFNγ mRNA 水平，与银屑病患者中观察到的水平相似。IFNγ在激活真皮内皮细胞、促进免疫细胞浸润以及诱导吸引Th1细胞的趋化因子（例如CXCL10）的分泌方面发挥着至关重要的作用。此外，IFNγ 激活会刺激巨噬细胞和组织细胞，导致抗原呈递增强，这对于局部 T 细胞激活至关重要。此外，IL-12（一种支持 Th1 细胞功能的细胞因子，主要由树突状细胞和巨噬细胞产生）在 HS 皮肤中也含量丰富。
IL-1β 还促进细胞外基质降解酶（例如 MMP）的产生。MMP 的激活可以通过在窦道形成过程中松弛表皮细胞-细胞连接来促进邻近扩张毛囊的破裂，并最终导致皮肤的破坏，其特征是脓肿和窦道形成。
据报道，HS 皮肤中B细胞和浆细胞明显浸润。这可能是由于 HS 皮肤的髓样细胞中B细胞激活因子（BAFF）高表达，促进 B 细胞存活、成熟和分化。已证明，当中性粒细胞暴露于 G-CSF 和细菌产物时，会产生大量 BAFF。B细胞/浆细胞和中性粒细胞之间的另一个联系是通过 HS 皮肤中 NET 的形成增强以及浆细胞产生对 NET 相关抗原具有反应性的抗体来表明的。
吸烟是HS的一个关键恶化因素，但吸烟影响HS发病机制的确切机制尚不清楚。有人提出，吸烟可能会下调 Notch 信号通路，该通路是 γ-分泌酶的下游靶标之一，γ-分泌酶是一种分子，将在下一节中描述。
3.4 | 3.4 HS 中已鉴定的基因突变
研究强调了遗传因素在HS中的重要性，研究表明大约 35%–40% 的 HS 患者患有HS 阳性家族史。γ-分泌酶复合物突变主要见于家族病例，占已发现的 HS 突变的大部分。然而，这些 γ-分泌酶突变相对不常见，估计在大型 HS 队列中约 6.4% 发生。与 HS 相关的遗传变异的确切性质仍不清楚，需要进一步阐明。
γ-分泌酶复合物是一种异质跨膜蛋白酶复合物，由催化早老素和辅因子亚基早老素增强子 2 (PSENEN)、尼卡斯特林和前咽缺陷 1 (APH1) 组成。这些亚基分别由基因 PSEN1/PSEN2、PSENEN、NCSTN 和 APH1A/APH1B 编码。γ-分泌酶复合物可裂解140多种 I 型膜蛋白，包括钙粘蛋白和Notch。
有趣的是，在一项使用 γ-分泌酶抑制剂 niragacestat 的研究中，71%的个体表现出不良皮肤毒性。此外，53% 的个体在腋窝和腹股沟区域等间擦区域出现滤泡和囊性病变，周围有炎症，与 HS 非常相似。这些病变在尼拉加司他治疗停止后得到缓解，表明 γ-分泌酶在毛囊炎症中发挥着重要作用。
除了与γ分泌酶复合物相关的基因突变外，PSTPIP1、NOD2、MEFV、NLRP3、IL1RN 和 POFUT1 的突变与HS存在不同程度的相关性。
3.4.1 | 早老素 (PSEN1/PSEN2)
早老素为四个蛋白质亚基中的 γ-分泌酶复合物提供催化核心。早老素有两个同源物：PSEN1（编码早老素-1）和 PSEN2（编码早老素-2）。PSEN1和 PSEN2的序列具有66%的同源性。
PSEN1是众所周知的早发性阿尔茨海默病 (EOAD) 的致病因素，并且已发现 PSEN1中超过300个与EOAD相关的突变。 通过病例报告，在HS患者中报告了三种PSEN1突变，这些突变均与EOAD相关突变不重叠。流行病学研究表明，HS患者患阿尔茨海默病的风险并未增加，表明阿尔茨海默病和HS之间突变型γ-分泌酶具有不同的功能结果。另一项研究报告了HS中PSEN1的8个突变和 PSEN2的3个突变， 表明早老素和 γ-分泌酶更可能参与 HS的发病机制。
3.4.2 | 普塞嫩 (PSENEN)
PSENEN，也称为PEN2（早老素增强子 2），是 γ-分泌酶的一个亚基，是激活蛋白水解早老素亚基所必需的。HS中已报道PSENEN的20种不同突变。
值得注意的是，超过一半的PSENEN突变与Dowling-Degos 病 (DDD) 共存，这是一种罕见的常染色体显性遗传疾病，其特征是弯曲区域网状色素沉着过度。由于PSENEN在黑素细胞迁移和分化中的作用，失调的PSENEN会导致色素沉着异常。有趣的是，即使在具有相同PSENEN突变的家庭成员中，那些有尼古丁滥用或肥胖史的人也更容易患DDD和HS。相比之下，他们的瘦削、不吸烟的亲戚也携带相同的突变，但只表现出DDD。HS的这种不完全外显率表明，在HS的发病机制中存在特定的触发因素，例如吸烟和肥胖。
3.4.3 | 尼卡斯特林 (NCSTN)
Nicastrin 是 γ-分泌酶的最大亚基，在HS中报告的突变数量最多，已识别出 48个突变。Nicastrin被认为是 γ-分泌酶的底物招募蛋白，主要通过其胞外域实现。已观察到杂合NCSTN敲除小鼠在各个区域（包括腹股沟-会阴区域）自发出现毛囊角化过度和包涵囊肿。这些发现表明NCSTN单倍体不足在滤泡和表皮包涵囊肿的形成中可能发挥作用。
3.4.4 | APH1（APH1A/APH1B）
APH1（前咽缺陷1）是γ-分泌酶的四个核心亚基之一，作为早老素成熟过程的调节因子。APH1 有两种亚型：APH1A（APH1 同源物 A），具有剪接变体 APH1AL 和 APH1AS，以及 APH1B（APH1 同源物 B）。由于 γ-分泌酶由四个亚基组成，因此有可能与两种早老素、一种 PSENEN、一种 NCSTN 和三种 APH1 形成至少六种不同的 γ-分泌酶复合物。最近的一项研究表明HS中 APH1A 存在3个突变，APH1B存在6个突变。
3.5 | 3.5 治疗
HS尚无治愈方法，但症状可以得到有效控制。HS的治疗指南推荐采用多方面的方法。这种方法包括辅助治疗，如戒烟、减肥和疼痛管理，以及使用局部和全身药物，如抗生素、抗炎剂和生物制剂（靶向分子，如 IL-1、IL-17、 IL-23、G-CSF、JAK 和补体 C5）。对于慢性HS患者，尤其是中度至重度病例，可考虑进行手术干预，特别是切除手术。治疗的选择取决于病变的数量、类型、分布和位置等因素，以及相关的危险因素或合并症疾病。有关药物治疗选择的更多详细信息，请参阅参考的评论文章。
4 | 帕帕/帕米综合症
4.1 | PAPA/PAMI综合征的临床特征
PAPA综合征是一种常染色体显性遗传性自身炎症性疾病，由PSTPIP1功能获得性突变引起，PSTPIP1编码脯氨酸-丝氨酸-苏氨酸磷酸酶相互作用蛋白 1 (PSTPIP1)。症状开始于生命的第一个十年，通常首先出现无菌性化脓性关节炎，然后出现皮肤症状，包括坏疽性脓皮病和严重痤疮。很少观察到发烧。PAPA综合征中PSTPIP1最常见的突变是A230T、E250Q、D246N和E256G。
PSTPIP1中存在E250K或E257K突变的患者表现出一种独特的表型，称为 PSTPIP1相关骨髓相关蛋白血症炎症 (PAMI) 综合征，也称为高锌血症和高钙卫蛋白血症。这种情况比PAPA综合征更严重，其特点是持续严重的全身、关节和皮肤炎症、肝脾肿大、全血细胞减少和生长障碍。PAMI 综合征的中位发病年龄为13个月，而 PAPA 综合征患者的中位发病年龄通常为4岁。
4.2 | PAPA/PAMI 综合征的基因突变和病理生理学鉴定
PSTPIP1主要在造血细胞中表达，参与调节肌动蛋白细胞骨架。疾病相关突变体导致PSTPIP1过度磷酸化，并增强与Pyrin（MEFV 基因编码的蛋白质）的相互作用。MEFV突变导致家族性地中海热 (FMF)。PSTPIP1的过度磷酸化以及与pyrin 相互作用的增强导致pyrin炎症小体的组装增强，从而导致随后异常的IL-1β释放。由于PSTPIP1静电势的改变，PAMI相关突变体已被证明对吡啶具有增强的亲和力。
PSTPIP1突变阳性的PAPA患者的血清IL-18水平显着升高，但没有突变的“PAPA样”患者则没有显着升高。这可以作为区分个体是否携带真正的 PSTPIP1突变的可靠标记。有趣的是，PAPA 综合征中IL-18水平升高与巨噬细胞激活综合征 (MAS) 风险增加无关，尽管高IL-18在MAS中发挥着关键作用。PAPA 和 PAMI 综合征血清中IL-18显着升高，以及 PAMI 综合征中血清锌水平升高的潜在机制尚未完全了解。PAPA综合征中存在中性粒细胞失调和NET形成增强。
4.3 | PAPA/PAMI 综合征的治疗
PAPA和PAMI综合征的临床症状可能随年龄而变化，目前尚无循证治疗方法。到目前为止，PAPA 的治疗选择包括类固醇、抗 TNF-α 和抗 IL-1 药物。就 PAMI 综合征而言，即使使用免疫抑制剂和生物制剂可能会改善其他症状，但所有患者仍会出现中性粒细胞减少症。
5 | 帕什综合症
5.1 | PASH综合征的临床特征
PASH综合征是一种罕见的自身炎症性疾病，文献对其特征描述甚少。PASH 综合征与PAPA综合征的区别在于存在HS且不存在化脓性关节炎。中位发病年龄为34岁，男性发病率高于女性，发病率是女性的两倍多。PASH 综合征通常始于聚合性痤疮的发作，随后发展为HS，最后发展为PG。该疾病的持续时间通常为3至7年。
5.2 | 5.2 PASH 综合征的已确定基因突变和病理生理学
PASH综合征是一种遗传异质性疾病，与PSTPIP1和其他基因（例如 NCSTN 和 PSENEN）的致病性变异有关。PASH 综合征患者的 PG 病变显示炎症细胞因子和介质的水平显着升高，包括 IL- 1β、TNF-α、IL-17、IL-8、MMP-2 和 MMP-9 与健康皮肤相比。然而，血清 IL-1β、TNF 水平没有统计学显着差异PASH 综合征和健康对照之间的 -α 或 IL-17。 这些结果可能表明 PASH 综合征的炎症主要局限于皮肤。需要进一步研究以了解 PSTPIP 突变为何会导致 PAPA 和 PASH 综合征的潜在机制。此外，有必要探索为什么 γ-分泌酶复合物基因（例如 NCSTN 和 PSENEN（已知会导致 HS））的突变也会导致 PASH 综合征（包括 PG 和痤疮）。
5.3 | PASH 综合征的治疗
病例报告中的治疗主要集中于全身抗生素、免疫抑制剂和生物制剂。 目前，PASH 综合征尚无明确的治疗建议。减轻体重和戒烟可能对PASH综合征中的 HS 有益。对于中度或重度HS的病例，可考虑手术治疗。然而，患有 PASH 综合征的个体存在因共存PG引起的过敏风险。尤其，据报道，一名 PSTPIP1 突变阴性 PASH 患者手术成功。作者建议在考虑手术评估过敏反应之前进行过敏反应测试，包括在前臂腹侧进行3次皮内20-G针刺。
6 | 帕帕什综合症
6.1 | PAPASH综合征的临床特征
PAPASH综合征代表化脓性关节炎、坏疽性脓皮病、痤疮和化脓性汗腺炎，被认为是PAPA和PASH综合征的一个亚型，涵盖了这两种疾病的所有症状。痤疮的平均发病年龄为15岁，平均诊断年龄为31岁（从16至 44 岁）。在两例报道的病例中，炎症性结肠炎与 PAPASH 综合征有关。
6.2 | PAPASH 综合征的基因突变和病理生理学鉴定
在已报告的八个PAPASH病例中的两个中已鉴定出PSTPIP1中的两个错义突变（E277D 和 E250Q）。有趣的是，虽然尚未观察到 E277D 与其他疾病重叠，但 E250Q 是两种最常见的疾病之一PAPA 综合征（A230T 和 E250Q）中发现 PSTPIP1 突变，这表明 PAPASH 综合征是 PAPA 综合征的一个谱系。需要进一步研究以了解 PAPASH 综合征的病理生理学。
6.3 | PAPASH 综合征的治疗
对于PAPASH综合征的充分治疗知之甚少。阿那白滞素 (Anakinra) 在两例 PAPASH 病例中显示出疗效。
7 | 讨论
所有这些病症都被归类为中性粒细胞性皮肤病。在PG中，关键的中性粒细胞激活因子G-CSF的作用及其信号介质JAK2的突变已被确定为该疾病的重要促成因素，表明激活的中性粒细胞在PG发病机制中的作用。此外，PG中NFKB1突变的鉴定可能表明PG中NF-κB通路增强和潜在炎症小体激活的重要性。病理反应是PG的一种现象特征，但在 HS 中则不然。这可能表明上皮细胞释放的因子，如 DAMP、IL-36和IL-8，可以激活NF-κB和G-CSF信号，可能在PG的发病机制中至关重要。毛囊似乎是PG早期的重要部位，但其在PG发病机制中的突出作用程度需要进一步研究。
在HS中，毛囊是一个中心病理部位，HS 中发现的主要突变与 γ 分泌酶有关。上皮的明显结构变化（例如窦道和瘘管）是 HS 的特征，但 PG 则不然。这可能表明 γ-分泌酶及其下游信号传导（例如 NOTCH）对于驱动上皮结构变化和 HS 并发慢性炎症至关重要。HS的其他特征包括 B 细胞的增加和明显的加重因素，例如吸烟和肥胖，这些都需要在未来进一步研究。
PSTPIP1 相关病症包括 PAPA、PAMI、PASH 和 PAPASH 综合征。这表明，除了PG和痤疮之外，PSTPIP1还可能激活与HS和化脓性关节炎相关的共享途径。突变的 PSTPIP1 会触发热蛋白炎症小体，导致 IL-1β（一种有效的促蛋白炎症细胞因子）异常释放。然而，与冷热蛋白相关周期性综合征 (CAPS) 等单基因自身炎症性疾病不同，IL-1 阻断等直接治疗对于 PSTPIP1 相关疾病并不始终有效。这可能表明这些情况下的致病机制可能归因于除异常 IL-1β 产生（如细胞焦亡或 IL-18 释放）之外的热蛋白炎症小体激活的影响。另外，突变型 PSTPIP1 可能具有热蛋白炎症小体以外的致病作用，例如调节细胞骨架结构和细胞动力学。此外，在PSTPIP1突变阴性的PG、HS、化脓性关节炎和痤疮中，多种遗传因素的参与以及与环境因素的相互作用可能会加剧PSTPIP1相关致病途径的失调，例如吸烟导致HS的发展。
PAMI（PAPA 的严重形式）患者会出现难治性中性粒细胞减少症，并且无法生长。此外，这些中性粒细胞性皮肤病都没有既定的治疗方法。对这些病症背后的临床、遗传和分子研究进行更全面的了解可能有助于制定改进的患者管理策略并确定关键的治疗靶点。
