药物性肝损害的诊断

药物性肝损害仍是一种排除性诊断。使用某种药物后出现肝酶升高和/或非特异性症状(如恶心、厌食、不适、疲劳、右上腹疼痛或瘙痒)，可能提示药物毒性反应，应评估有无DILI。诊断的第一步是采集详尽的病史，包括药物类型、用法用量(即给药剂量、频率、调整情况和持续时间)以及症状发作时间。还须包括补充疗法、草药疗法以及违禁药品[如可卡因、甲烯二氧甲苯丙胺(MDMA)]的使用情况。DILI一般发生于首次用药后6个月内，但也可能在使用某些药物(甲氨蝶呤、呋喃妥因)后超过6个月才发作[12]。

出现自身免疫样表现(超敏反应)的患者可能在用药后24-72小时内发病，并可能有自身免疫的血清学标志物，如抗核抗体升高。出现超敏反应的患者可能存在外周嗜酸性粒细胞增多，而出现单核细胞增多症样疾病的患者则可能存在淋巴细胞增多及异型淋巴细胞。若存在胆汁淤积证据，则还需进行影像学检查以排除胆道梗阻。影像学检查也是排除静脉流出道梗阻(如巴德-吉亚利综合征)的必要手段。

有临床意义的DILI至少具有一项下述表现：

2次检测显示血清AST或ALT>正常值上限(upper limit of normal, ULN)的5倍，或ALP>ULN的2倍；如果基线时升高，则将ULN替换为基线值

血清总胆红素>2.5mg/dL，且AST、ALT或ALP升高

INR>1.5，且AST、ALT或ALP升高

根据发病时的R值对肝损伤分类可能有助于确定后续处理。胆汁淤积型DILI定义为ALP>ULN的2倍和/或ALT与ALP的比值(R值)≤2 (表 2)[64]。R值>2但<5时视为混合性损伤。肝细胞损伤型DILI会导致氨基转移酶过高(R值≥5)。急性肝细胞损伤患者的氨基转移酶可显著升高(≥ULN的25倍)。若存在黄疸(血清胆红素≥2.5mg/dL)伴血清氨基转移酶升高(>ULN的3倍)和ALP<ULN的2倍，则预后较差。

须通过检测排除肝损伤的其他病因，包括AIH、肝豆状核变性和急性病毒性肝炎。还必须排除缺血性肝损伤和巴德-吉亚利综合征。若肝损伤的其他病因检查结果为阴性，并且患者使用过已知可引起肝损伤的药物，我们通常不再进一步做肝活检。然而，若诊断仍不明确(尤其是发生急性肝衰竭的情况下)，或损伤的严重程度不明确，或存在慢性肝病的临床证据，则应行肝活检。肝脏组织学检查可能证实与可疑药物相关的特定组织学类型。凝血病患者可能需要采用经颈静脉途径进行活检。

药物性肝损害的严重程度应如何评估？

可按以下国际 DILI 专家工作组标准，对肝 损伤的严重程度进行评估： 1 级（轻度）：ALT≥5×ULN 或 ALP≥2×ULN 且 TBil<2×ULN； 2 级（中度）：ALT≥5×ULN 或 ALP≥2×ULN 且 TBil≥2×ULN，或有症状性肝炎； 3 级（重度）：ALT≥5×ULN 或 ALP≥2×ULN 且 TBil≥2×ULN，或 有 症 状 性 肝 炎 并 达 到 下 述 任 何1项： （1） INR≥1.5； （2）腹水和/或肝性脑病，病程<26 周，且无肝 硬化； （3）DILI导致的其他器官功能衰竭； 4 级（致命）：因 DILI 死亡，或需接受肝移植才 能存活。

药物性肝损害的治疗

1.一旦发生 DILI，应及时停用可疑药物。停药标准可参 考美国食品药品监督管理局发布的药物临床试验中的 细则。

2.药物性肝衰竭患者：建议转诊，应考虑肝移植治疗；有条件的机构，人工肝可作为一种选择；成人患者，建议尽早给予静脉注射 N 乙酰半胱氨酸 （Nacetylcysteine， NAC）治疗；门冬氨酸鸟氨酸 可 能 有 助 于 降 低 重 症 或 肝 衰 竭 患 者 的 血 氨 水 平。

3.糖皮质激素可用于由免疫介导的伴有超敏和自身 免 疫 特 征 的 DILI，以 及 免 疫 检 查 点 抑 制 剂 肝 毒 性 的 治 疗。 不 建 议 将 其 作 为 DILI 的 常 规 治 疗 手段。

4.异甘草酸镁和双环醇可用于治疗 ALT 明显升高的急性 肝细胞损伤型或混合型 DILI患者。

ALT/AST 升高的轻、中度肝细胞损伤型 DILI 患者，合理 选择甘草酸二铵、复方甘草酸苷等其他甘草酸类、水飞 蓟素类、多烯磷脂酰胆碱、谷胱甘肽、护肝片和五灵胶囊 （丸）等药物治疗。

不推荐 2种或以上降低ALT为 主的药物联合应用。

ALP升高的胆汁淤积型DILI患者，可选择熊去氧胆酸或 S‑腺苷蛋氨酸治疗。

在抗肿瘤药和抗结核药等高风险药物治疗中，不建议常 规对每个患者预防性使用肝损伤治疗药物。

对 有药物和患者个体高风险因素的人群，可考虑预防性 使用。