编者按：甲状腺相关性眼病又称Graves眼病（GO）是长期以来困扰内分泌医师的常见病症之一，已被发现200余年，GO多发生于Graves 病患者，它不仅影响患者容貌而且可因暴露性角膜炎、复视、视神经压迫、视力损害等并发症严重影响患者的生存质量。其由于病因和发病机制的复杂性、临床表现的多样性以及治疗效果的不确定性及后果的严重性，近年来引起了眼眶病学者和内分泌学者的重视。在近期由北大医院举办的2024内分泌代谢疾病规范化诊治论坛会议上，来自西南医科大学附属医院的徐勇教授，从国内外最新指南及临床证据，详细介绍了甲状腺相关性眼病的诊治进展。

甲状腺相关眼病发病率高，严重影响患者生活质量

GO是与甲状腺疾病密切相关的一种器官特异自身免疫性疾病，位居成人眼眶疾病发病率首位，也是弥漫性毒性甲状腺肿（GD）最常见的甲状腺外表现，其发生率占GD的25%~40%，亦可见于2%慢性淋巴细胞性甲状腺炎患者、少数甲状腺功能减退（甲减）患者和甲状腺功能正常人群。GO的临床表现复杂，可引起单眼或双眼眼睑退缩、眼球突出、复视、限制性斜视、暴露性角膜病变和GO视神经病变（DON）等，严重影响患者生活质量[1]。

GO的3个“5%”：约5%GO甲状腺功能正常，常到眼科就诊，容易漏诊误诊；约5%GO发生视神经病变；约5%GO会威胁到视力 (包括视神经病变和角膜溃疡形成)。有文献报道，43%GO与甲亢同时发生，44%发生在甲亢之后。甲状腺功能正常的GO一般会有甲状腺免疫学异常且大多在18月内发生甲亢，因此这部分患者应定期随访甲状腺功能。

甲状腺相关眼病的病理生理机制

发病机制：GO的发病机制尚未完全明确，可能与免疫、遗传和环境等因素有关。甲状腺和眼的共同抗原学说被大部分学者认同，其主要指眼眶组织与甲状腺之间存在着多种自身交叉抗原，甲状腺组织及眼眶后部软组织的表面均存在促甲状腺激素受体，被血液中所具有的高滴度自身免疫抗体——促甲状腺激素受体抗体（TRAb）所激活，导致其自身免疫应答的产生及发展。

病理改变：GO主要受累组织为眼睑、眼外肌及眼眶脂肪结缔组织，表现为受累组织炎性水肿、脂肪增生和纤维化。GO病理改变主要包括：眼外肌肥大，其中下直肌、内直肌最易受累；眶部结缔组织异常，表现为糖胺聚糖（GAG）沉积、成纤维细胞增生；眶部脂肪组织增加。

甲状腺相关眼病的诊断

GO的临床诊断一般分为三步：首先，确定是不是GO；其次，确定是否活动；最后，确定严重程度。因为治疗方式选择依赖于GO的活动度和严重程度的评估。

确认是不是GO？

诊断GO主要依据以下3个方面：（1）典型的眼部症状，如眼睑退缩、眼球突出、斜视、复视等；（2）甲状腺功能或甲状腺相关抗体异常；（3）影像学表现，如眼外肌增粗等。参考Bartley标准并基于指南共识专家组意见。

GO的活动度评估

GO的活动性是决定其治疗效果的关键因素之一。由于可反映GO的局部炎症状况，临床活动性评分（CAS）常被用来预测激素或球后放疗治疗对中重度GO的效果。2008年GO欧洲研究组（EUGOGO）提出的判断GO活动的CAS，结合眼眶MRI检查结果辅助进行分期（图1）。与无效者相比，治疗有效者的CAS值常较高，＞4分及≤4分患者的治疗有效率分别为80%和45%，因此疾病活动性的判断对治疗时机的选择和估计预后有重要意义。

图1. GO的活动度评估

GO严重程度的评估

GO临床表现复杂多样，轻者可无主观症状，重者可严重损伤视功能，影响日常生活，甚至造成角膜溃疡、穿孔和失明。因此，临床需要根据GO的疾病程度，选择合理、有效的治疗方案。2016年EUGOGO提出了GO疾病程度分级标准，主要依据临床症状，包括眼睑退缩、眼球突出、复视、视神经受压迫表现及角膜暴露性病变等，分为轻度、中重度和极重度3级（图2）。

图2.EUGOGO推荐的GO严重度的分级

影像学检查在GO诊断的应用

眼眶CT表现：CT分辨率较高，能清晰地显示眶内软组织和眼眶骨性结构，是GO的一种简单有效的常规检查。GO最突出的CT特点是单眼或双眼、一条或多条眼外肌呈梭形肿胀，下直肌最易受累，其次为内直肌、上直肌、外直肌，其肌腱正常。典型特征还有脂肪水肿、眶隔前突等，及肌肉肥大的继发改变如视神经受压、眶骨改变等。眼外肌CT三维重建技术可直观显示四条眼直肌形态，为评价眼外肌受累程度提供客观依据，并可与眶内软组织、眶壁、眶尖及眶周病变进行鉴别诊断，但不能鉴别早期肌肉水肿或后期纤维化。

磁共振成像（MRI）：与CT相比，MRI软组织分辨率明显更高；MRI影像对GO的诊断价值主要是通过眼外肌信号的改变判定疾病的活动性，T2时间延长表示其水肿程度高，为急性期；T2时间缩短则其含水量少，即纤维化期。GO的治疗的效果可以通过MRI结果中眼肌是否有明显的水肿来判断，如果水肿明显，则治疗的效果可能不错，但如果水肿不明显，都是瘢痕化的肌肉组织，此时激素冲击治疗的意义就不大。

人工智能（AI）在GO临床诊治上的应用

GO的诊断和治疗极其复杂，专业眼科医师数量有限，与患者数量相比存在不足。目前，基于人工智能(AI)算法的医疗应用已经开发出来，并被证明在许多慢性眼病的筛查中是有效的。自动化AI设备的先进特性，如快速性、便携性和多平台兼容性，使得临床上对这些疾病的早期诊断和详细评估取得了重大进展[2]。使用智能手机可以轻松获取面部图像，自动化AI算法可以帮助识别有意义的体征并提供诊断建议。眼眶CT和MRI扫描是TAO患者常用的检查方法，其图像可以预处理成可用数据进行A1分析，从而避免观察者之间可变的主观解释。新兴的AI算法有可能提高GO诊断的准确性，并降低患者获得合格医疗资源的经济成本。该自动化技术可以在GO长病程管理中即时帮助优化治疗策略和手术设计。随着GO数据的不断积累和计算能力的提高，AI算法将在GO临床实践中发挥重要作用。

眼压检查

甲状腺眼病患者，眼球即使在原位，眼压也高。高眼压的原因：眼眶内容物的增加，眼外肌肥厚，脂肪组织的增加，结缔组织增生等，避免将GO病人的高眼压诊断为青光眼，GO患者治疗后眼压会降低。

甲状腺相关眼病的治疗

治疗原则

GO的治疗方案应基于其临床活动性、严重程度和持续时间。当疾病持续时间超过18个月时，免疫抑制治疗的效果会显著降低。

轻度患者：一般只需对症治疗

中重度患者：活动性（CAS≥3分）推荐静脉激素治疗；非活动性（CAS＜3分）行手术治疗。

威胁视力的患者（DON）：静脉激素+手术治疗。

GO的一般治疗：控制危险因素[1]

戒烟：吸烟可增加GO的发病率和病情程度，所有GD病人都应该被告知吸烟的危险性。

保持甲状腺功能正常：甲状腺功能异常与GO发病密切相关，GO治疗全程均应监测甲状腺功能，尽量保持甲状腺功能正常。注意甲亢的控制不可过快。甲亢控制过快，会使TSH水平迅速增加，不利于眼病的改善。

治疗高胆固醇血症：近期研究结果显示，高胆固醇血症可能是GO的危险因素。因此，GO患者可以考虑应用他汀类药物控制高胆固醇血症。

补充相关微量元素和维生素：缺硒是GO发病的独立危险因素，GO患者血清中硒水平低于未发生眼病的GD患者，且硒水平越低，眼病程度越重。维生素D缺乏也被认为是GO发病的独立危险因素，GO患者血清中25羟维生素D水平显著低于GD患者，GD患者早期补充维生素D可能预防GO发生。

2021年7月，欧洲Graves眼病专家组 (EUGOGO)发布了新一版Graves眼病 (GO)管理指南[3]，轻度GO的管理路径如图3所示。

图3.2021版EUGOGO指南推荐：轻度GO的管理路径

中重度GO的药物治疗

根据2021版EUGOGO指南更新建议，糖皮质激素（GC）静脉冲击治疗是中重度活动期GO一线治疗方法（图4）。

图4.2021版EUGOGO指南：中重度活动期GO一线治疗方法

中重度活动期GO二线治疗方法包括重复糖皮质激素静脉冲击治疗、新兴的生物制剂、糖皮质激素口服或静脉滴注联合传统免疫抑制剂（图5）。GO常用的传统免疫抑制剂包括吗替麦考酚酯、环孢素、甲氨蝶呤和硫唑嘌呤等。生物制剂是新兴的GO治疗方法，国际多项多中心随机对照试验结果证实，替妥木单克隆抗体、利妥昔单克隆抗体和托珠单克隆抗体等靶向药物治疗GO有效，可作为中重度活动期GO的二线治疗方法。2019年FDA批准替妥木单抗用于治疗活动性Graves眼病，这是第一个获批治疗此病症的新型生物制剂, 改善突眼和复视方面，替妥木单抗优于糖皮质激素，有研究发现替妥木单抗对慢性非活动性眼病也有效果。

图5.2021版EUGOGO指南：中重度活动期GO二线治疗方法

眼眶放射治疗

眼眶放射治疗中重度活动期GO的二线治疗方法。激素治疗无效，同时伴有进行性突眼、眼球运动障碍及早期视神经压迫征象者，则对放射治疗相对敏感。可以杀伤对放射线敏感的T细胞和成纤维细胞，对突眼或眼球活动受限以及复视效果较好。放射治疗能够有效治疗活动期GO，有效率可达60%，但由于存在潜在的放射性诱发肿瘤的问题，对首程放疗治疗不佳的患者一般不会给再程放疗。治疗方案：累积剂量20Gy , 每周10Gy, 共2周，眼眶放射治疗与糖皮质激素有协同作用，国内外均不推荐使用大于20Gy的放疗。35以下病人使用放疗应谨慎，特别是糖尿病视网膜病变及严重高血压患者。

手术治疗

GO患者病情稳定至少6个月后，仍存在与本病相关的视功能或生活质量明显影响时，可采取选择性的康复性手术治疗。眼眶减压术用于GO视神经病变（DON）患者在接受大剂量糖皮质激素治疗1～2 周后效果不佳者，可以有效改善或恢复近90%患者的双眼视力；所有手术均应在眼病持续处于非活动期至少6个月以上。最好的效果是按照以下顺序: 眼眶减压手术第一，眼肌手术第二，眼睑手术第三。

威胁视力GO的治疗

GO的临床表现多样，其中以视神经病变和角膜溃疡甚至穿孔最为危重，严重影响视功能，甚至致盲，须紧急抢救，威胁视力的GO的管理路径如图6所示。

图6.2021版EUGOGO指南：威胁视力的GO的管理路径

总结

GO是诊断并不困难而治疗棘手、可威胁视力的器官特异性自身免疫性疾病，对其活动性和严重性的评价对治疗方法的选择非常重要。吸烟是发生GO的最重要危险因素，防治突眼必须戒烟、维持甲状腺功能稳定。目前GO主要治疗方法有药物、眼眶放疗和眼眶减压术等。

静脉注射甲基强的松龙联合口服霉酚酸钠是中重度活动期GO一线治疗方法，二线治疗方法包括重复激素冲击治疗、联合传统免疫抑制剂和新兴的生物制剂如替妥木单抗。GO除了眼部治疗还应进行控制甲状腺功能等全身治疗，需要眼科、内分泌科、普外科、放射治疗科、核医学科及影像科等多学科联合，制定系统全面的综合治疗方案。

参考文献：

1.中国甲状腺相关眼病诊断和治疗指南（2022年，中华眼科杂志.2022,58(9):646

2.Front Cell Dev Biol. 2023 Jan 24:11:1124775. doi: 10.3389/fcell.2023.1124775.

3.Bartalena L, et al. Eur J Endocrinol. 2021 Aug 27;185(4):G43-G67.