编者按：近年来糖尿病治疗药物研发突飞猛进，GLP-1RA类药物成为其中的佼佼者，但多肽类药从注射剂型转为口服剂型一直是药物研发上的难题。借助“SNAC吸收促进剂”创新技术，司美格鲁肽片成功突破了技术壁垒，实现了GLP-1RA类药物经口服途径给药的历史性跨越，成为第一个真正意义上的口服多肽类药物。在中华医学会第二十一次内分泌学学术会议(CSE2024)上，针对口服GLP-1RA类药物研发及进展进行了专题学术报告，本文将撷取报告精华，与读者共享。

百年坚守：研发创新是人类社会发展的重要引擎

研发创新是人类社会发展的重要引擎。从“蒸汽机”到“人工智能”，研发创新不断改善生活，也是人类攻克疾病的有力武器。多年来，科学家们一直深耕糖尿病领域。1921年，Banting博士和医学院学生Best首次成功分离出了胰岛素[1]，胰岛素的糖尿病治疗之旅正式开启。从动物胰岛素到人胰岛素的升级，再到人胰岛素向胰岛素类似物的跨越，不断满足不同患者的治疗需求。在开发和利用胰岛素的过程中，人们逐渐发现GLP-1在血糖和能量代谢过程中起着重要的作用，开始致力于研发以GLP-1为靶点的药物。纵观整个GLP-1RA类药物的研发历史，从最开始动物源性GLP-1RA，到副作用更小的人源性GLP-1RA，再到可以更方便给药的GLP-1RA周制剂和口服制剂，创新变革的步伐从未停止。

创新突破：口服GLP-1迎来曙光

渗透促进剂SNAC助力突破胃肠道屏障

口服多肽一直是研究热点，口服多肽想要顺利抵达系统循环，需在避免降解的条件下通过肠上皮细胞，然后分泌到淋巴系统或血液中，需要绕过多种结构和功能障碍。药物的渗透性、稳定性，以及个体差异性都是必须考虑的问题（图1），多肽药物的口服吸收面临重重困难。为了解决这一难题，研究者们采取了多种策略，包括多肽的化学修饰、添加佐剂、药物载体、载药装置[2]。其中，渗透促进剂是改善口服肽吸收的最广泛测试方法。

图1. 多肽药物的口服吸收面临重重困难

SNAC，即N-[8-(2-羟基苯甲酰)氨基]辛酸钠，是一种化学合成的脂肪酸衍生物，为Emisphere公司技术平台的核心载体，作为渗透促进剂广泛应用于多种药物的临床开发[3]。目前已有含SNAC的口服制剂获FDA批准，包括维生素B12和司美格鲁肽片，同时SNAC获得FDA的GRAS认证[3]。SNAC的促吸收作用已经得到多项研究证实。2011年发表的一项Ⅱ期临床试验结果显示，基于SNAC技术的口服维生素B12显著提高口服生物利用度[4]。另一项研究显示，基于SNAC技术的口服肝素具有潜在抗血栓活性[5-6]。

SNAC携手司美格鲁肽实现口服化的机制探索

研究显示，80mM SNAC使司美格鲁肽的表观渗透性显著增加约7倍，SNAC促进司美格鲁肽在胃内而非肠道吸收，而无法促进利拉鲁肽的体内吸收[7]。为探索司美格鲁肽片吸收的解剖部位，26例受试者在禁食状态下单次口服司美格鲁肽片，全部受试者均观察到片剂在胃中完全崩解[7-8]。当片剂在胃内崩解后，SNAC通过升高人工胃液中pH值，趋近于中性水平，从而保护司美格鲁肽片不易被胃蛋白酶降解[7]。胃蛋白酶是胃中的一种主要消化酶，在酸性环境下，其活性得到增强，司美格鲁肽快速降解；而随着pH升高，司美格鲁肽降解速度减缓，半衰期延长[7]（图2）。

图2. SNAC可升高局部pH值，抵抗胃蛋白酶降解

另一方面，SNAC有助于维持司美格鲁肽的单体状态，增强渗透性。脂肪酸酰化的GLP-1类似物具有低聚化倾向，影响其吸收。研究结果显示，在司美格鲁肽浓度一致的情况下，添加SNAC后司美格鲁肽沉降系数分布曲线左移，提示司美格鲁肽由低聚物向单体状态转化[7]。SNAC的促渗透作用与共同配制的GLP-1RA结构相关。司美格鲁肽倾向于形成二聚体，SNAC可促进其向单体状态转变，促进其跨膜吸收[7]。

此外，司美格鲁肽连接了C-18脂肪二酸侧链，脂肪二酸部分平衡了侧链的膜结合特性，有助于跨细胞转运吸收[7，9]。SNAC通过跨细胞转运形式促进司美格鲁肽吸收（图3）[7]。由于具有亲脂性，SNAC可以有效地插入胃上皮细胞膜，增加膜流动性，有利于药物的跨细胞转运[7，10]。SNAC也可进入胃粘膜细胞的脂质膜层，使其脂质膜发生扰动，进而可逆性地促进司美格鲁肽的跨膜吸收[7]。胃内司美格鲁肽片主要在片剂周围吸收，而且早期即能够被全身快速吸收[7]。

图3. SNAC通过跨细胞转运形式促进司美格鲁肽吸收

综上所述，SNAC助力司美格鲁肽实现口服给药的作用机制：司美格鲁肽片的吸收主要在胃内进行；SNAC可增加局部pH，抑制胃蛋白酶降解作用；SNAC有助于维持司美格鲁肽的单体状态，增强渗透性；SNAC通过增加膜流动性来增加跨细胞吸收。

司美格鲁肽片药代动力学概览

SNAC辅助下司美格鲁肽的体内药代动力学（PK）特征

吸收：给药1h后达到最大浓度，4~5周后达稳态浓度，根据群体PK估算，司美格鲁肽暴露量与剂量成正比，绝对生物利用度达0.4%~1.0%；

分布：估计分布容积约8L，可与血浆白蛋白广泛结合（>99%）；

代谢：肽骨架经蛋白水解裂解，脂肪酸侧链经连续β-氧化代谢；

排泄：半衰期约1周，清除率约0.04L/h；主要排泄途径是经尿液和粪便排泄；仅约3%的司美格鲁肽以原型经尿液排泄[11]（图4）。

SNAC的体内药代动力学特征

吸收：给药后SNAC被迅速吸收和消除，单次和多次给药后SNAC的PK特征相似，多次给药后SNAC无蓄积；

代谢：SNAC作为脂肪酸衍生物，通过氧化及葡萄糖醛酸化进行代谢；

排泄：多种不同的终末代谢产物主要经尿液排出，少量经粪便排出[11]（图4）。

图4. 药代动力学特征

安全性方面，肝功能受损不影响司美格鲁肽片的暴露量，不造成SNAC蓄积，FDA/EMA/中国说明书指出：不同程度肝功能受损患者无需调整剂量[12-15]；肾功能受损不增加司美格鲁肽片的暴露量，不造成SNAC蓄积，FDA/EMA/中国说明书同样指出：轻中重度肾功能受损患者无需调整剂量[13-16]；上消化道疾病对司美格鲁肽片的血浆暴露无明显影响[17]；SNAC对常用药物的PK特征无临床意义的影响[18-20]；司美格鲁肽片与常用药物联用并未增加新的安全性风险[18-20]。

总结

作为全球首个口服GLP-1RA，司美格鲁肽片易被患者接受，从而提高患者用药依从性，司美格鲁肽片还具有强效降糖及多重代谢获益，为糖尿病患者提供了新的选择。与此同时，进一步推动了GLP-1RA在T2DM人群的广泛应用，有助于糖尿病患者早期血糖优质达标，惠及更多的中国患者。

参考文献

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