近期，Cancer杂志刊登了一项探讨非他汀类降脂药物使用与原发性肝癌风险关系的研究。通过深入分析英国临床实践研究数据库（CPRD）中的大规模病例对照数据，系统评估了五类非他汀类降脂药物（胆固醇吸收抑制剂、胆汁酸螯合剂、贝特类、烟酸及ω-3脂肪酸）的使用与原发性肝癌风险之间的关联。结果显示，胆固醇吸收抑制剂的使用显著降低了肝癌风险，而胆汁酸螯合剂的使用则与肝癌风险增加有关。这一发现为原发性肝癌的化学预防策略提供了新视角。 背景 原发性肝癌是全球第六大常见癌症，也是导致癌症死亡的第三大原因。已知风险因素包括乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）感染、黄曲霉毒素暴露、重度酒精使用、烟草使用和代谢综合征等。近年来，阿司匹林、二甲双胍和他汀类药物等化学预防药物在肝癌风险中的作用被广泛研究。然而，关于非他汀类降脂药物对肝癌风险的影响研究较少。本研究旨在探讨不同类别非他汀类降脂药物使用与原发性肝癌风险之间的关系。 资料与方法 1 数据来源 本研究使用CPRD数据，该数据库覆盖了英国约7%的人口，提供了详细的人口统计信息、医疗事件、住院记录、药物处方和死亡信息。通过匹配年龄、性别、医疗实践和CPRD中的年数，从1988年至2019年间选取原发性肝癌病例3719例，并匹配14,876例对照。 2 药物分类 研究分析了五类非他汀类降脂药物：胆固醇吸收抑制剂、胆汁酸螯合剂、贝特类、烟酸及ω-3脂肪酸。他汀类药物的使用情况也作为参考进行比较。 3 统计分析 采用条件逻辑回归模型计算各类降脂药物使用与肝癌风险之间的比值比（OR）和95%置信区间（CI）。调整因素包括身体质量指数（BMI）、吸烟状况、酒精相关疾病、HBV/HCV感染、糖尿病、阿司匹林使用、非甾体抗炎药使用及慢性肝病等。 结果 总体分析 总体样本发现胆固醇吸收抑制剂的使用者相较于未使用者，其肝癌风险降低了约31%（OR=0.69, 95% CI：0.50~0.95）。进一步细分使用时间，发现过去使用者（即使用结束时间距离诊断时间超过一年）的肝癌风险降低更为显著（OR=0.52，95% CI=0.33~0.83），而当前使用者（即使用结束时间在诊断前一年内）的风险降低效果虽未达到统计学显著，但仍表现出降低趋势（OR=0.92）。这一结果提示，胆固醇吸收抑制剂的长期应用可能对预防肝癌具有更为明显的效果。 胆汁酸螯合剂的使用者则表现出增高的肝癌风险（OR=5.31, 95% CI：3.54~7.97）。尤其当前使用者的风险增加最为显著，高达未使用者的13倍以上（OR=13.08）。这一发现强调了胆汁酸螯合剂在特定人群中使用时需要特别谨慎。 值得注意的是，贝特类、烟酸及ω-3脂肪酸等其他非他汀类降脂药物在本研究中并未显示出与肝癌风险之间的显著关联。这可能意味着这些药物在预防肝癌方面作用有限或需要进一步的大规模研究来验证。 作为对照，他汀类药物的使用者同样表现出肝癌风险的显著降低（OR=0.65），这与以往多项研究结果一致，进一步验证了他汀类药物在肝癌化学预防中的重要作用。 亚组分析 在糖尿病亚组分析中，我们发现胆固醇吸收抑制剂在糖尿病患者中的肝癌风险降低效果更为显著（OR=0.46，95% CI=0.22~0.97）。这一发现可能意味着糖尿病患者作为一个高危群体，从胆固醇吸收抑制剂的使用中可能获得更大的益处。相反，胆汁酸螯合剂在无糖尿病患者中显示出更高的肝癌风险增加（OR=6.93 95%，CI=4.24~11.32），这提示该药物的使用需谨慎评估患者的糖尿病状况。 在慢性肝病亚组分析中，胆固醇吸收抑制剂的使用者在有无慢性肝病的情况下均表现出肝癌风险的降低，尽管在慢性肝病患者中的降低幅度略小（OR=0.53 vs. 0.68）。而胆汁酸螯合剂仅在无慢性肝病的亚组中显著增加肝癌风险（OR=5.52），这一结果可能与其在特定临床情境下的应用有关，如治疗原发性硬化性胆管炎等已知肝癌风险因素。 讨论 胆固醇吸收抑制剂通过减少小肠内胆固醇的重吸收，可能通过降低血清胆固醇水平来影响肝癌风险。胆汁酸螯合剂的使用与肝癌风险增加相关，但具体机制尚不明确，可能与其治疗原发性硬化性胆管炎等已知肝癌风险因素相关。 结论 研究通过对大规模病例对照数据的深入分析，首次系统评估了五类非他汀类降脂药物与原发性肝癌风险之间的关系，得出了具有重要临床意义的结论。胆固醇吸收抑制剂的使用显著降低了肝癌风险，为肝癌的化学预防提供了新的策略选择。然而，胆汁酸螯合剂的使用却显著增加了肝癌风险，这一发现提示临床医生在开具处方时需特别谨慎考虑患者的个体风险因素。 未来研究应进一步深入探讨这些非他汀类降脂药物对肝癌风险的潜在机制，通过基础实验和临床试验相结合的方式，验证本研究的发现并评估其在不同人群中的适用性。同时，建立长期监测体系以跟踪药物使用者的肝癌发病率，确保药物使用的安全性和有效性。最终，通过综合评估药物的成本效益比，为临床决策提供科学依据，推动原发性肝癌预防和治疗策略的不断优化。 未来研究方向 机制研究：深入探讨胆固醇吸收抑制剂和胆汁酸螯合剂对肝癌风险的潜在机制。 临床试验：开展大规模、多中心、随机对照试验，验证这些发现并评估非他汀类降脂药物在预防肝癌中的有效性。 长期监测：建立长期监测体系，跟踪非他汀类降脂药物使用者的肝癌发病率，评估其长期安全性。 药物经济学分析：评估非他汀类降脂药物在预防肝癌中的成本效益比，为临床决策提供依据。 资料来源：Shahriar A, Zamani PhD, Barry I, et al. Use of cholesterol‐lowering medications in relation to risk of primary liver cancer in the Clinical Practice Research Datalink.Cancer. 2024, 7:1-13.