2023年8月31日，《临床肿瘤学杂志》公布了ADC药物Tisotumab vedotin联合贝伐珠单抗、帕博利珠单抗或卡铂治疗复发性或转移性宫颈癌（r/mCC）的新疗效数据。

此前，2021年9月，美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准Tisotumab vedotin用于治疗在化疗期间或之后出现疾病进展的复发或转移性宫颈癌成人患者。2022年9月，再鼎医药从Seagen获得在中国内地、香港、澳门和台湾地区开发和商业化Tisotumab vedotin的独家授权。

Tisotumab vedotin是一种抗体偶联药物（ADC），由Genmab公司针对细胞表面组织因子（TF）的人源单克隆抗体和Seagen公司的ADC技术组成，该技术利用蛋白酶可切割的接头将微管破坏剂单甲基auristatin E（MMAE）共价连接到抗体。

非临床数据表明，Tisotumab vedotin的抗癌活性是由于ADC与表达TF的癌细胞结合，随后ADC-TF复合物内化，并通过蛋白水解裂解释放MMAE。MMAE破坏活跃分裂细胞的微管网络，导致活跃分裂细胞的细胞周期停滞和凋亡性细胞死亡。在体外，Tisotumab vedotin还介导抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP）和抗体依赖性细胞毒性（ADCC）。

商品名：Tivdak

通用名：Tisotumab vedotin

厂家：Seagen Inc.、再鼎医药

靶点：组织因子（TF）

美国首次获批：2021年9月

中国首次获批：尚未获批

获批适应症：宫颈癌

规格：40mg/瓶

推荐剂量：2mg/kg（对于≥100kg的患者，最高剂量为200mg），每3周一次，每次静脉滴注超过30分钟，直至病情恶化或出现不可接受的毒性。

储存条件：2-8℃冷藏保存

临床数据

这项开放标签、多中心研究包括：①剂量递增组：用于评估剂量限制毒性（DLT），并确定Tisotumab vedotin与贝伐珠单抗（A组）、帕博利珠单抗（B组）或卡铂（C组）联合用药的II期推荐剂量（RP2D）；②剂量扩展组：在RP2D评估了Tisotumab vedotin联合卡铂一线治疗（D组），或联合帕博利珠单抗作为一线（E组）或二线/三线（F组）治疗的抗肿瘤活性和安全性。

剂量递增的主要终点是DLTs和不良事件（AE）的发生率；剂量扩展的主要终点是研究者根据RECIST v1.1评估的客观缓解率（ORR）。次要终点（剂量递增或剂量扩展）包括持续反应时间（DOR）、反应时间（TTR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和AE。

在该试验中，共有142例患者入选，包括2019年2月27日至2020年10月6日期间剂量递增组A-C的41例患者，以及2019年11月29日至2020年12月15日期间剂量扩展组D-F的101例患者。

在剂量递增组中，61.0%的患者既往接受过一线贝伐珠单抗+铂类双重化疗，73.2%的患者既往接受过放化疗，41.5%的患者既往接受过≥2次既往治疗。

在剂量扩展组D和E中登记的所有66例患者都接受了研究药物作为宫颈癌的一线治疗；71.2%的患者曾接受过放化疗。在F组的35例患者中，54.3%的患者既往接受过放化疗，54.3%接受过一线贝伐珠单抗+双重化疗，28.6%的患者既往接受过≥2次既往治疗。

1

剂量递增组

根据安全性数据监测委员会的审查，未观察到DLT。与任何研究治疗相关的4级AE：Tisotumab vedotin+贝伐珠单抗组有1例患者（A组；直肠穿孔）；Tisotumab vedotin+帕博利珠单抗组（B组）无患者；Tisotumab vedotin+卡铂组（C组）有4例患者【血小板减少症（n=2）、低镁血症（n=1）以及中性粒细胞减少症、贫血和血小板减少症合并（n=1）】。

未报告与任何治疗相关的致命AE。大多数AE为1/2级，大多数事件在研究期间得到解决或改善。Tisotumab vedotin+贝伐珠单抗组最常见的出血AE为鼻出血（66.7%）。未观察到临床和凝血实验室结果有临床意义的变化。

II期推荐剂量（RP2D）为2mg/kg的Tisotumab vedotin，每3周一次，与贝伐珠单抗15mg/kg、帕博利珠单抗200mg或卡铂AUC 5联合使用（每种药物也每3周给药一次）。

2

剂量扩展组

01

Tisotumab vedotin+卡铂

在接受Tisotumab vedotin联合卡铂治疗的患者中（n=33），客观缓解率（ORR）为54.5%，疾病控制率（DCR）为90.9%，临床获益率（CBR）为78.8%。中位反应时间（TTR）为1.4个月；中位持续反应时间（DOR）为8.6个月。

中位随访时间为17.8个月，中位无进展生存期（PFS）为6.9个月。1年PFS率为28.1%，2年PFS率为5.4%。中位总生存期（OS）尚未达到（NR）。

02

一线治疗

在接受Tisotumab vedotin联合帕博利珠单抗作为一线治疗的患者中（n=32），ORR为40.6%，DCR为81.3%，CBR为71.9%。此外，在反应可评估的患者（n=31）中，ORR为41.9%，DCR为83.9%，CBR为74.2%。

中位TTR为1.4个月；中位DOR尚未达到。中位随访时间为21.7个月，中位PFS为5.3个月，1年PFS率为37.1%，2年PFS率为28.9%。中位OS尚未达到。

03

二线或三线治疗

在接受Tisotumab vedotin联合帕博利珠单抗作为二线或三线治疗的患者中（n=34），ORR为35.3%，DCR为73.5%，CBR为47.1%。此外，在反应可评估的患者（n=32）中，ORR为37.5%，DCR为78.1%，CBR为50.0%。

中位TTR为1.4个月；中位DOR为14.1个月。中位随访时间为15.0个月，中位PFS为5.6个月，1年PFS率为34.5%，2年PFS率为15.3%。中位OS为15.3个月。

关于剂量扩展组的安全性方面，D组、E组和F组分别有78.8%、66.7%和74.3%的患者发生≥3级AE。1例治疗相关致死性AE（弥散性血管内凝血）发生在E组。导致停用Tisotumab vedotin的最常见不良事件是眼部或周围神经病变不良事件。

小结

总体而言，当与贝伐珠单抗、帕博利珠单抗或卡铂联合使用时，Tisotumab vedotin在未治疗和先前治疗过的复发性或转移性宫颈癌患者中显示出可接受的安全性和有希望的抗肿瘤活性。

参考来源：

https://ascopubs.org

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