掌跖脓疱病 (PPP) 是一种慢性顽固性皮肤病，其特征是手掌和足底出现无菌脓疱和红斑鳞屑。在 PPP 患者中评估了新兴治疗方法，包括 IL-12/23、TNF、IL-17A、IL-8、IL-36 和磷酸二酯酶 4 抑制剂。据报道，一些 PPP 患者从靶向治疗中受益；然而，通过网络荟萃分析，没有发现任何药物比安慰剂更能有效改善和清除疾病。

PPP 患者病变的批量 RNA 测序显示 Th2 基因表达意外上调，这在特应性皮炎 (AD) 中很常见。Dupilumab 是一种重组 IgG4 抗体，靶向 IL-4Rα 并抑制 IL-4 和 IL-13 信号传导。基于PPP的新发病机制和dupilumab治疗散发性PPP患者的成功经验，我们对10名患者进行了针对性研究。

在我们的病例中，我们只仔细选择了 PPP 患者进行纳入，没有患者伴有银屑病 (PSO) 病变或有 PSO 家族史。所有 10 名亚裔中国患者在 600 mg 负荷剂量后每 4 周接受 300 mg dupilumab。第 16 周时，9 名患者达到 PPPASI75（掌跖银屑病面积和严重程度指数较基线改善≥75%），无反应者改用古塞奇尤单抗，随后达到 PPPASI75。在 9 名完全缓解患者中，达到 PPPASI75 的平均时间为 9.2 周，随访至少 52 周，并且没有报告疾病复发或不良事件再次发生（表 1）。

为了进一步了解 PPP 的发病机制和对 dupilumab 的机制反应，我们分析了血清生物标志物。在基线时收集了11名PPP患者、15名AD患者、14名PSO 患者和 19 名健康对照 (HC) 的血清样本，并使用 Olink® target 96 炎症面板 (Olink Proteomics AB) 进行评估。此外，在第 16 周时间点对 7 名接受 dupi-lumab 治疗的 PPP 患者的血清进行了分析（表 S1-S4 为患者人口统计）。

首先，我们比较了 PPP 患者和 HC 的蛋白表达。共有17个差异表达蛋白（DEP）已确定（4 个上调，13 个下调）。PPP 患者中 CCL19、MCP-4、CCL11 和 CXCL5 表达上调（图 1A）。在我们的研究中上调最多的蛋白质生物标志物与过敏性疾病有关。[6-8] CCL11 (eotaxin-1) 是一种关键的嗜酸性粒细胞趋化剂，与 Th2 介导的 AD 相关。同样，MCP-4 (CCL13) 是一种与哮喘和 AD 相关的单核细胞趋化蛋白，而 CCL19 在小鼠哮喘模型中发挥着重要作用。[8] McCluskey D 等人之前已经在 PPP 非病变皮肤中观察到明显的 Th2 特征，并且根据大量 RNAseq 数据分析，MCP-4 和 CCL19 在 PPP 患者皮肤中显着增加，与我们本文的结果密切相关。

接下来，我们鉴定了14个DEP，这些 DEP 在 AD 患者血清中与 HC 相比有差异表达（p 值 <.05）。有趣的是，当将这些 DEP 与 PPP 患者血清中差异表达的 17 个 DEP 进行比较时，我们注意到显着的重叠 (p < .0001)。PPP DEP 和 PSO 血清中与 HC 相比差异表达的17种蛋白质之间也存在重叠 (p = .0139)（图 1B、C）。因此，PPP患者的血清生物标志物与AD和PSO患者相似，尽管与后者的相似性较少。

最后，我们比较了 PPP 患者使用 dupilumab 治疗前后的血清。dupilumab 治疗后，血清 IL-4 显着升高，IL-17A 显着降低（图 1D）。与之前使用 IL-4Rα 阻断的报道一致，dupilumab 治疗后血清 IL-4 和 IL-13 增加。血清 IL-17A 降低的一个可能解释是，PPP 患者皮肤表型的改善以及伴随的全身炎症的减少引起了间接反应。

总之，我们的研究为 PPP 的治疗和发病机制提供了新的见解。PPP 患者对 dupilumab 表现出强烈的阳性反应，表明 PPP 的特征与 Th2 炎症有关。未来更大的队列研究和更全面的多组学分析将加深我们对该疾病病理机制的理解，并指导 PPP 的诊断和治疗。