矛盾型牛皮癣的临床特征

我们分析了三例受严重HS感染的患者，这些患者在接受阿达木单抗治疗后发生了矛盾的牛皮癣反应。患者1，一名48岁的白种女人，在腹股沟和肛周区域显示结节，瘘管和窦道（Hurley III，Sartorius评分：41.5）。经过3个月的抗TNF-α治疗，她发展出牛皮癣样爆发（PASI 6.8），足底区域和下肢分别出现脓疱性病变和红斑鳞状病变（图1）。40岁的高加索人在患者2（Hurley III，Sartorius评分：41.5）中观察到了类似的HS严重程度模式，显示了掌-区域的红斑和脓疱性病变以及腿部和腿部的红斑鳞片头皮，归因于牛皮癣样皮炎（PASI 5.2），使用阿达木单抗治疗2个月后出现（图1）。同时伴有头皮斑秃和一些湿疹样皮肤病变。

患者3是一名27岁的高加索男性，患有严重的HS（Hurley III，Sartorius评分：61.5），其特征是在腹股沟，臀肌和腹部存在粉刺，结节和瘘管。经过3个月的生物治疗后，他在掌-部出现脓疱病变，在腿，头皮，肘部和躯干上出现红斑鳞状斑块（PASI 5.6）（图1）。他拒绝进行穿孔活检，因此，我们无法进行组织学和免疫学分析。停用阿达木单抗后所有患者均出现悖论性牛皮癣。有趣的是，所有接受检查的三名患者的牛皮癣家族病史均为阳性，此外，患者1在一级亲属中报告了其他HS病例。

对患者1和2的牛皮癣样病变进行组织学检查，发现表皮增生伴有角化不全，乳头血管扩张和与牛皮癣样皮炎相容的血管周浸润（图1）。

在真皮隔室中丰富，并存在于角膜脓肿中（图1和2）。有趣的是，患者2的皮肤病变中出现了一些湿疹样海绵状海绵状组织区域，并伴有牛皮癣样组织学模式。

先天免疫细胞高度浸润自相矛盾的牛皮癣样病变在矛盾的牛皮癣样病变中表征白细胞亚群，并与之比较。目前存在于经典斑块型牛皮癣中。与以前的研究一致，矛盾的牛皮癣在真皮中表现出明显的BDCA2 [+] pDC浸润，比传统牛皮癣中的丰富得多（增加了约2.7倍）。同时，观察到真皮中CD15 [+]中性粒细胞，c-kit / CD117 [+]肥大细胞，CD68 [+]巨噬细胞和单核细胞显着增加（〜3.8、3.5和1.8） -分别增加-倍）（图2）。相反，CD3 [+]细胞相似，而CD11c [+] DC较少（约减少1.5倍）（图2）。

接下来，我们评估了牛皮癣相关细胞因子（如IL-17A，IFN-γ和IL-22）以及中性粒细胞高度释放的IL-36γ的局部表达。如图3所示，与经典牛皮癣相比，患者1和2的牛皮癣样反应中的IFN-γ免疫反应性降低，而IL-22浸润中的阳性反应显着增强，特别是在具有巨噬细胞样形态的细胞中（增加约2.1倍）。由于真皮中存在大量嗜中性粒细胞，这与典型的牛皮癣相比，IL-36γ阳性率也得到了提高。

但是，IL-36γ在表皮区室相似（图3）。与从经典牛皮癣中分离的CD3 [+]细胞相比，从皮肤活检组织中分离的T细胞的FACS分析证实了患者1和2中IFN-γ[+] CD3 [+]细胞的显着减少。-和分别降低1.7倍）（图4）。在患者1和2的循环CD3 [+]细胞中也观察到IFN-γ阳性的降低。同样，在患者1和2的皮肤T淋巴细胞中TNF-α的阳性率较低。+]细胞仅在患者1中低于患者2和经典牛皮癣患者（图4）。

此外，IL-17A阳性在患者1和牛皮癣患者中相当，而在从患者2的皮肤分离的T细胞中则很高，其中混合的T细胞群体负责牛皮癣或湿疹可能会出现反应（图1）。IL-22在牛皮癣样病变和经典牛皮癣的T细胞中相似，而在PBMC中则显着降低（图4）。与从同一患者中分离出的PBMC相比，HS患者皮肤活检组织中的CD3 [+]细胞富含CD8 [+]，但CD4 [+]细胞却不丰富。相反，经典牛皮癣的CD3 [+]皮肤T细胞显示CD4 [+]和CD8 [+]亚群均富集（图4）。

矛盾性牛皮癣中先天免疫分子的过表达

由于我们发现自相矛盾的牛皮癣的炎症浸润模式与急性牛皮癣中的炎症浸润模式非常相似，因此我们接下来分析了先天性牛皮癣可能与引发牛皮癣有关的免疫分子。

如图5A所示，I型IFN-β在自相矛盾的皮肤损伤中表达，主要在角质形成细胞中表达，其水平显着高于经典牛皮癣（约增加1.9倍）。在具有T细胞和DC样形态的细胞以及内皮细胞中也检测到IFN-β表达。牛皮癣样反应的表皮对另一种角质形成细胞衍生的I型IFN-κ也具有免疫反应性[34]。即使在两种牛皮癣条件下，IFN-κ的表达也相似，即使它在角质形成细胞内显示出不同的亚细胞定位，在牛皮癣样病变中是胞质的，而在经典牛皮癣中是膜结合的（图5A）。IFN-κ染色也存在于具有单核细胞或DC样形态的细胞中，在经典和非经典牛皮癣中的水平相当（图5A）。

与斑块状牛皮癣相比，悖论性牛皮癣与IFN-β相似，IFN-α2a和IFN-λ1升高，但IFN-λ2和IFN-λ3却没有明显增加（图5B和数据未显示）。值得注意的是，LL-37在牛皮癣样皮肤病变中强烈表达，其水平高于经典牛皮癣（图5B）。我们最终研究了细胞因子TNF家族的两个成员LT-α和LT-β，也称为TNF-β和TNF-C [35]，可能通过抗TNF-α疗法解除了调控。两种淋巴毒素在反常的皮肤反应中强烈过表达，特别是在基底层表皮的角质形成细胞中。总体而言，这些数据揭示了患有悖论性牛皮癣的HS患者皮肤中存在过表达的先天免疫模式。

患有悖论性牛皮癣的HS患者的SNP表征

为了了解HS患者的悖论反应是否具有遗传基础，我们分析了许多易患牛皮癣的SNP。其中，我们研究了银屑病人群中常见的SNP，例如HLA-C和HLA-B区的多态性以及ERAP1基因。我们还分析了致病细胞因子，受体和信号转导子（即TNF-α，IL-17F，IL-17RA，IL-23R，IL-12B，IKBζ，A20，A20结合蛋白，Tyk2）的遗传变异，屏障蛋白（即CDSN，CCHCR1）（参见补充材料，表S1）。所有HS患者均显示出ERAP1和HLA-C区的变异，即纯合或杂合（表1）。实际上，在所有ERAP1中找到了三个SNP（rs30187 / rs30186 / rs26653）和在HLA-C中有九个变体（rs114395371 / rs9264942 / rs10484554 / rs2524095 / rs28383849 / rs9264944 / rs2853922 / rs147538049 / rs9264946）患者中，三位患者的SNP分布不同。

尽管患者1和3携带了三个点SNP（rs2524095 / rs2853922 / rs386698994），但它们均未显示经典的HLA-Cw6等位基因（表1）（表1）。相比之下，患者2多数表现出存在于含有HLA-Cw6第二种变体的基因组区域中的遗传多态性（rs9264942 / rs10484554 / rs28383849 / rs9264944 / rs147538049 / rs9264946）（表1）。所有HS患者均在NFKBIZ（rs3217713）和TNFAIP（rs610604）基因中携带SNP，分别编码IKBζ和A20蛋白。有趣的是，患者3显示出更多的牛皮癣相关SNP，并且与患者2（rs7637230 / rs4819554 / rs3132554 / rs10542126 / rs3130983）和rs280519与患者1共享了许多SNP（表1）。患者3还携带CDSN中的其他两个SNP（rs1062470 / rs707913）和CCHCR1中的三个SNP（rs1576 / rs130079 / rs746647）（表1）。

尽管IL23R基因中的rs11209026以前曾与抗TNF的悖论性银屑病反应相关，但我们在任何HS患者中均未发现该SNP。相反，分别在患者2和1中检测到IL23R中的另外两个SNP，即rs72676067和rs1004819。