江西省精神卫生中心 郭中孟 主任医师 一、什么是迟发性运动障碍？ 迟发性运动障碍（tardive dyskinesia, TD）是一种运动障碍，其特征是不规则、重复、刻板的运动，除了四肢和躯干外，最常见的是影响舌头、嘴唇、下巴和面部的运动。这些异常运动主要是由于接触多巴胺阻断剂——抗精神病药物引起的。 “tardive”这个词来自拉丁语“tardus”，意思是“晚发性”；“dyskinesia”意思是异常运动。TD最早由Sigwald等人于1959年描述，该术语后来由Faurbye等人于1964年创造。另一种称为综合征（tardive syndrome,TS）的实体更像是一个通用术语，包括任何类型的神经症状，包括使用多巴胺受体拮抗剂（DRA）时出现的运动障碍、步态障碍和感觉症状，即使在停止使用致病药物后也会持续存在。TD可以被认为为TS的一种类型。 二、TD的患病率有多少？ 在服用抗精神病药物的患者中，TD的患病率在20%～30%之间。对2000年～2015年41项研究的荟萃分析发现，第一代抗精神病药物（FGAs）的TD患病率为30%，第二代抗精神疾病药物（SGAs）的患病率为20%。Solmi等人描述了使用FGA的TD的累积年发病率为5.4%～7.7%，而使用SGA的TD累积年发病率为0.8%～3.0%。 三、哪些药物可引起TD？ 异常运动是使用精神药物后常见的后遗症。自20世纪50年代发现以来，抗精神病药物的适应症和超说明书处方显著增加。除了用于治疗精神病，抗精神病药物也被作为情感障碍、兴奋激越和暴力攻击等行为问题甚至失眠的辅助治疗。FGA的风险比SGA大。已知可引起TD的FGA包括氟哌啶醇、氯丙嗪、硫利达嗪、氨砜噻吨、哌迷清、奋乃静和三氟拉嗪。在SGA中，已知利培酮、帕利哌酮、伊洛哌酮、洛沙平、奥氮平、阿立哌唑、齐拉西酮、阿塞那平、鲁拉西酮、喹硫平和氯氮平会引起TD。除了抗精神病药物外，其他可致TD的药物，还有止吐药，如胃复安、丙氯吡嗪和抗抑郁药，如曲唑酮、阿米替林、氯丙咪嗪、阿莫沙平、氟西汀、舍曲林。钙通道阻滞剂如桂利嗪和氟桂利嗪偶尔也可引起TD。 四、TD的风险因素有哪些？ TD的风险因素可以分为可改变和不可改变的风险因素。可改变的风险因素可以进一步分为与治疗相关的风险因素和共病相关的风险因素。与治疗相关的可改变的风险因素包括：抗精神病药物的选择、剂量和治疗期限、帕金森样副作用的早期表现、运动障碍和急性肌张力障碍、疾病的慢性程度以及抗胆碱能药物的联合使用。其他可改变的风险因素包括糖尿病、吸烟、饮酒和其他物质滥用。不可改变的风险因素可以是患者相关的因素和疾病相关的因素。患者相关的不可改变风险因素包括：年龄较大、女性、白人、黑人后裔和遗传因素。与疾病相关的不可改变的风险因素包括：病程较长、智力发育障碍、脑损伤、精神分裂症的阴性症和认知症状、情感障碍。 TD的风险因素 1.年龄 2.女性 3.非洲-美洲人裔种族 4.更长时间使用和更高剂量的抗精神病药物 5.先前存在的情感障碍 6.认知障碍 7.酗酒和滥用药物 8.同时使用锂和抗帕金森病药物 9.糖尿病 10.艾滋病毒阳性 11.使用第一代抗精神病药 12. 早期锥体外系症状 五、TD的病因假说是什么？ 虽然TD的确切原因尚不清楚，但已经提出了几个假设： （1）多巴胺D2受体超敏假说：一种最广泛接受的理论认为，由于长期服用抗精神病药物，多巴胺受体上调导致突触后多巴胺D2受体超敏。然而，Bashir等人提出了反对这一理论的两个重要观点：①它不能解释TD的持续症状，因为受体在停用抗精神病药物后预计会减少；②它也不能解释抗精神病药以外的药物也可能引起TD。 （2）氧化应激假说：长期使用抗精神病药物会增加自由基的生成，自由基作为神经毒素发挥作用。 （3）神经退行性假说：氧化应激的增加会导致长期使用抗精神病药物产生的自由基对神经元造成损伤。 （4）GABA活性减低假说：长期使用抗精神病药物时γ-氨基丁酸（GABA）系统活性降低。黑质-纹状体-苍白球通路参与调节运动。该通路也涉及GABA能神经元。研究发现，基底神经节中GABA水平的降低与TD有关。GABA信号传导途径的减少导致黑质纹状体回路的抑制作用减少。 六、TD的后果有哪些？ 据报道，TD的缓解率差异很大。有时也被认为是不可逆转的。TD的后果让患者及其家属（照料者）感到痛苦，在某种程度上也让经治医生医生感到苦恼。TD的身体、情感和社会后果已被描述为对临床预后、功能恢复和生活质量有直接影响。研究发现，TD与认知障碍、对治疗反应不佳、复发风险更大、住院时间更长、生活质量和功能降低、病程进展和死亡率增加之间存在相关性。 因此，有效的治疗不仅对于改善患者的痛苦和提高生活质量非常重要，而且对于加强旨在缓解药物治疗的主要精神疾病的治疗关系也非常重要。 七、TD的诊断标准是什么？ TD的诊断可以使用DSM标准或Schooler＆ Kane标准，如下： a.症状在至少3个月的抗精神病治疗中出现。 b.不自主异常运动必须在两个或两个以上身体部位（轻度）或在AIMS量表确定的中度至重度症状时出现在一个身体部位。 c.没有其他可能导致异常运动的病症。 迟发性运动障碍的鉴别诊断 1. 震颤性麻痹 2. 肝豆状核变性（Wilson's Disease） 3. 其他药物引起的运动障碍，如左旋多巴、锂、SSRI、TCA 4. 无牙患者的口腔运动 5. 自发性口腔面部运动障碍 6. 中风 7. 免疫介导的舞蹈病 八、如何治疗TD？ 迟发性运动障碍分层治疗策略 1.缓慢减少抗精神病药物剂量 2.换用氯氮平、喹硫平 3.添加氘丁苯那嗪、氯硝西泮或银杏叶（或维生素E） 4.深部脑刺激 九、目前TD的一线治疗方法是什么？ 囊泡单胺转运蛋白2（VMAT 2）抑制剂如氘丁苯那嗪（deutetrabenazine，商品名：安泰坦）和缬苯那嗪 (valbenazine)已被FDA批准用于治疗TD，是用于治疗TD的一线药物。然而，当VMAT 2抑制剂不可用、使用不可行或使用后TD没有改善时，临床医生可能需要另辟蹊径，考虑尝试其他治疗方法。 基于循证的迟发性运动障碍治疗总结 干预 证据等级 膳食补充剂 维生素E 低 维生素B6 低 必需脂肪酸 低 支链氨基酸 低 抑肝散(Yokukansan) 低 银杏 低 药物治疗 褪黑素 低 肉毒毒素 低 GABA激动剂（包括苯二氮䓬类和非苯二氮䓬类药物） 低 金刚烷胺 低 胆碱能药物 低 抗胆碱能药物 低 氯氮平 中等 VMAT-2抑制剂 高 其他 深部脑刺激 低 电休克疗法 低 十：如何预防TD的发生？ 为了让TD患者获得更好的临床预后，我们对精神科医生提出了以下建议： 1、TD可能是不可逆的，关键在于预防。因此，医生应告知所有使用抗精神病药物的患者及家属都应该关注运动障碍，并定期监测患者的运动症状。 2、关于是否开具抗精神病药物的决定应仔细考虑，抗精神病药物的使用应限于特定适应症，并开具最低有效剂量。尽管减少抗精神病药物剂量以治疗锥体外系反应的益处证据仍然不足，我们建议在可能的情况下减少剂量，对于病情稳定的患者，因为锥体外系反应在一定程度上已被证明与抗精神病药物的剂量有关。 3、对于接受维持剂量治疗的的精神分裂症患者，减少抗精神病药物的剂量已被证明可以减少锥体外系症状。国际、国内治疗指南抗精神药物治疗算法均建议，在急性症状缓解后，应尝试减少剂量，以使用最低有效剂量。然而，应强调的是，减少剂量的潜在好处应与恶化潜在精神疾病的风险权衡，患者应接受适当的监测。 4、临床医生需要知道，尽管在使用第二代抗精神病药物（SGAs）的患者中TD的发生率比使用第一代抗精神病药（FGAs）的患者低，但接受抗精神病药物的患者仍然有发生这种潜在严重副作用的风险。 5、VMAT-2抑制剂所展现的希望以及氘苯那嗪最近在国内批准使用，为患者带来了希望的曙光。