特定病原体引起的感染
病毒性脑膜炎 — 许多病毒可引发无菌性脑膜炎，其中一些病毒通常在夏季和秋季出现(例如，肠道病毒、副肠孤病毒、虫媒病毒、地中海托斯卡纳病毒)，而其他病毒常年可见(例如，HSV、HIV、VZV)。
肠道病毒和副肠孤病毒 — 发生在夏季或秋季的无菌性脑膜炎最常由肠道病毒(如柯萨奇病毒、埃可病毒和其他非脊髓灰质炎肠道病毒)或人副肠孤病毒导致，这些是病毒性脑膜炎的最常见病因。然而，某些中枢神经系统(central nervous system, CNS)病毒感染的季节变化是相对的，并非绝对。虽然肠道病毒倾向于在夏末和秋季引发疾病，但在冬季和春季，肠道病毒仍可引起6%-10%的病毒性脑膜炎病例。
肠道病毒脑膜炎呈亚急性表现，就诊前症状中位持续3日。体征和症状通常包括头痛、发热、恶心或呕吐、不适、畏光和脑膜刺激征。也可能出现皮疹、腹泻和上呼吸道症状[9]。
CSF结果符合其他病毒性脑膜炎典型表现，包括WBC计数通常低于250/μL伴淋巴细胞增多，CSF蛋白浓度轻度升高(通常低于100mg/dL)[21]，以及葡萄糖浓度正常。
无菌性脑膜炎患者应进行肠道病毒PCR检测以确诊，因为这可减少不必要的抗菌治疗、头颅成像和住院频率/持续时间，从而减轻卫生系统的经济负担。CSF核酸扩增检测(nucleic acid amplification test, NAAT)对肠道病毒的敏感性为86%-100%，特异性为92%-100%。多重PCR中包括NAAT检测，可在1小时内完成。
肠道病毒感染的更多内容参见其他专题。
疱疹病毒性脑膜炎 — 引起无菌性脑膜炎的两种最常见疱疹病毒是HSV和VZV。
●HSV引起的脑膜炎–HSV是无菌性脑膜炎的主要原因。与HSV脑炎(几乎全部由HSV-1引起)不同，免疫功能正常成人的病毒性脑膜炎一般由HSV-2引起。典型的CSF特征包括淋巴细胞为主的CSF细胞增多及CSF葡萄糖浓度正常。
HSV-2脑膜炎更常见于年轻女性，其中50%有生殖器疱疹史，30%有既往病毒性脑膜炎史。然而，在一项纳入205例HSV脑膜炎患者的大型前瞻性研究中，仅8%的患者有生殖器黏膜皮肤病变。因此，无菌性脑膜炎患者即使无生殖器病变，也应进行针对HSV-2感染的检查。
对于出现HSV脑膜炎的患者，我们给予抗病毒治疗。目前尚无治疗HSV脑膜炎的标准方法。对于住院患者，我们静脉给予阿昔洛韦(一次10mg/kg，每8小时1次)。肾功能降低的患者应调整剂量，具体推荐参见UpToDate中的阿昔洛韦药物专论。患者出院时可改用口服伐昔洛韦(一次1g，每8小时1次)，共治疗10日。不应使用口服阿昔洛韦，因其口服生物利用度较差(15%-35%)。复发性HSV脑膜炎的管理注意事项请见后文。
大多数HSV脑膜炎患者的预后良好；然而，在一项纳入205例成人患者的前瞻性研究中，1/3的患者在出院时有不良结局(神经心理和神经认知方面)，11%的患者在6个月随访时有后遗症。尽管考虑到治疗风险较低，通常给予抗病毒治疗，但HSV脑膜炎抗病毒治疗的获益仍不清楚，尤其是对于免疫功能正常的个体。例如，一项回顾性观察性研究评估了42例HSV脑膜炎发作，结果发现，免疫功能受损患者接受短疗程的抗病毒治疗后，神经系统后遗症更少。相比而言，在某研究的60例免疫功能正常HSV脑膜炎患者中并未观察到该益处。
●VZV引起的脑膜炎–VZV可导致有或无典型皮肤病变的患者发生无菌性脑膜炎；无典型皮肤病变的情况称为无疹性带状疱疹。VZV可能是一种诊断不足的病因，因为仅1.2%的无菌性脑膜炎患者接受CSF的VZV-PCR检测。某研究纳入英国的1126例疑似脑膜炎患者，常规实施VZV-PCR，发现VZV是病毒性脑膜炎的第三大常见原因。VZV脑膜炎的治疗参见其他专题。
●其他疱疹病毒引起的脑膜炎–无菌性脑膜炎可能由HSV和VZV以外的疱疹病毒引起。据报道，CMV、EB病毒和HHV6均可引起无菌性脑膜炎。这些内容详见其他专题。
虫媒病毒 — 虫媒病毒(节肢动物传播病毒)是无菌性脑膜炎的重要病因，可通过蚊子、蜱或白蛉传播。其中许多还表现为脑炎。
美国最常见的虫媒病毒是西尼罗病毒，这是一种黄病毒。约1%的西尼罗病毒感染者发生神经系统侵袭性疾病，通常发生在夏季和秋季，表现为无菌性脑膜炎、脑炎、视网膜病或急性弛缓性麻痹/脊髓炎。脑膜炎患者通常表现为发热、头痛、恶心、呕吐、颈僵硬、畏光，偶尔出现斑丘疹[22]。CSF特征类似于肠道病毒性脑膜炎，有时表现为CSF中性粒细胞增多[7]。患者在感染后数年可能存在持续性头痛、记忆受损和慢性疲乏。
HIV — 急性HIV感染常表现为单核细胞增多症样综合征，具体表现为发热、不适、淋巴结肿大、皮疹和咽炎。部分患者会发生脑膜炎或脑膜脑炎，表现为头痛、意识模糊、癫痫发作或颅神经麻痹。
在急性HIV感染者中，CSF典型特征为淋巴细胞增多、蛋白浓度升高及葡萄糖浓度正常 (表 3)。急性HIV感染可通过发现存在HIV-1病毒血症伴或不伴HIV抗体得到证实。
对于存在HIV传播危险因素的患者，临床医生应高度怀疑急性HIV感染。大部分HIV-1脑膜炎患者的临床表现不经治疗即可缓解，患者可能被误诊为良性的病毒性脑膜炎(如归因于肠道病毒)。识别急性HIV感染者非常重要，以便开始抗逆转录病毒治疗。
淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒 — LCMV是一种由啮齿类动物传播的沙粒病毒，可引起人畜共患病。LCMV经啮齿类动物的粪便和尿液排出，包括小鼠、大鼠和仓鼠，人体通过接触感染动物的分泌物或排泄物(直接接触或气溶胶)或者受污染的环境表面而感染。感染多见于冬季。
感染者一般表现为流感样全身疾病伴头痛和脑膜刺激征。尽管LCMV很少被记录为无菌性脑膜炎的病因，但在纳入400例芬兰的神经系统感染者的研究中，所记录的血清阳性率为5%[27]。少部分LCMV患者发生睾丸炎、腮腺炎、心肌心包炎或关节炎。
20%-30%的LCMV脑膜炎患者CSF葡萄糖浓度低，CSF中WBC计数超过1000/μL的情况并非罕见，除此之外，CSF其他表现与其他病毒性脑膜炎的特征一致。通过血清学检测确定诊断，即间隔2-4周的配对血清样本检测证实血清转化。LCMV无特异性的抗病毒治疗。
腮腺炎 — 腮腺炎病毒感染最常见的唾液腺外并发症是无菌性脑膜炎。在1967年引入腮腺炎疫苗之前，该副黏病毒是病毒性脑膜炎的相对常见原因，占所有病例的10%-20%[27]。随着麻疹、腮腺炎和风疹(measles, mumps, and rubella, MMR)疫苗的引入，在英国和美国，由腮腺炎病毒引起的脑膜炎在所有脑膜炎和脑炎病例中占比<1%。
最常见的表现为头痛、低热及轻度颈强直。脑膜炎的发作时间各异，可发生于腮腺炎发作之前、期间或之后，但仅有约50%的腮腺炎病毒CNS病变患者可见唾液腺增大。
CSF检查典型表现为WBC计数低于500/μL，以淋巴细胞为主，但偶尔可见WBC计数超过1000/μL及早期以中性粒细胞为主。CSF总蛋白通常正常或轻度升高，CSF葡萄糖水平可能轻度降低。
螺旋体 — 在无菌性脑膜炎鉴别诊断中，需要考虑的两种主要螺旋体为梅毒螺旋体(梅毒的病原体)及伯氏疏螺旋体(可导致莱姆病)。钩端螺旋体病也可引起无菌性脑膜炎综合征。
梅毒 — 梅毒螺旋体(梅毒的病原体)在早期感染时可传播至CNS。梅毒性脑膜炎可在早期梅毒中出现，表现为头痛、不适及播散性皮疹。
CSF检查表现包括淋巴细胞增多伴蛋白浓度增高，偶尔也可见葡萄糖浓度降低。特异性密螺旋体血清学检测几乎总是呈阳性。CSF性病研究实验室试验(venereal disease research laboratory test, VDRL)的结果通常为阴性(敏感性为30%-70%)，但若无明显血液污染，该试验特异性很高。神经梅毒的诊断详见其他专题。
莱姆病 — 莱姆病性脑膜炎通常发生于夏末秋初，与肠道病毒性脑膜炎发病率高峰时间相同。脑膜炎通常发生在蜱叮咬后数周至数月，可能是莱姆病的首发表现。临床上，莱姆病与病毒性脑膜炎在很大程度上难以区分，表现包括头痛、发热(通常为轻度)、对光敏感和颈僵硬。在一项研究中，如果不存在以下所有情况，则儿童不太可能患有莱姆病脑膜炎：头痛≥7日、任何颅神经炎或CSF单个核细胞≥70%，即“7法则”；通过此法则，可将儿童分类为莱姆病脑膜炎低风险，敏感性为98%，阴性预测值为100%。
存在其他特征性表现，如游走性红斑时，有助于莱姆病脑膜炎的诊断。莱姆病性脑膜炎单独发生时，除非医生考虑到潜在蜱暴露或旅行史等危险因素，否则可能漏诊。通常通过血清学检测诊断莱姆病脑膜炎。
治疗莱姆病脑膜炎的抗生素方案总结见表，详见其他专题。
真菌感染 — 隐球菌和球孢子菌病是无菌性脑膜炎鉴别诊断中应考虑的两种主要真菌感染。
隐球菌感染 — 新型隐球菌(Cryptococcus neoformans)经呼吸道吸入后引起感染。该菌经血行播散，有局限于CNS的倾向，尤其是在细胞介导免疫重度缺陷的患者中。
一般呈持续1-2周的亚急性起病。最常见的3种症状为发热、不适及头痛。1/4-1/3的患者可见颈僵硬、畏光及呕吐。
CSF中WBC计数通常较低(<50/μL)，以单个核细胞为主，蛋白和葡萄糖浓度通常仅有轻度异常。
从CSF中培养出该微生物可明确诊断隐球菌性脑膜脑炎。在有隐球菌性脑膜炎风险的免疫功能受损者中，CSF或血清中隐球菌多糖抗原阳性可在培养出阳性结果前强烈提示该感染。
治疗通常包括两性霉素+氟胞嘧啶诱导治疗，然后用氟康唑巩固和维持治疗。
球孢子菌感染 — 粗球孢子菌(Coccidioides immitis)在美国西南部和中美洲及南美洲的荒漠地区流行。该感染临床表现多样，原发感染常未被识别。脑膜炎是球孢子菌病最致命的并发症，因此其识别至关重要。
脑膜炎症状，包括持续和剧烈头痛，常出现于初始感染后数月内。在球孢子菌性脑膜炎的早期，体格检查常无异常神经系统发现。
CSF中WBC计数范围为一个至数百个细胞。可能存在大量嗜酸性粒细胞，但该表现并非球孢子菌脑膜炎的特异性表现。CSF葡萄糖浓度可能降低，偶尔非常低，伴CSF蛋白浓度升高。
从CSF或其他CNS样本中分离出球孢子菌(Coccidioides)支持确诊球孢子菌性脑膜炎；然而，大多数病例通过发现CSF中抗球孢子菌抗体和/或CSF中球孢子菌抗原得到推定诊断。对于大多数球孢子菌性脑膜炎患者，氟康唑是首选治疗药物，必须终生使用。
球孢子菌性脑膜炎详见其他专题。
镰刀菌感染暴发 — 已有镰刀菌(Fusarium)引起医疗保健相关暴发的报道。例如2022年11月在墨西哥杜兰戈的暴发，以及2023年在墨西哥和美国患者中引起的暴发，目前仍在持续，起因是这些患者在墨西哥塔毛利帕斯州马塔莫罗斯市接受硬膜外麻醉下美容手术。2023年5月首次报道了暴发，截至2023年6月14日，已报道18例疑似病例、10例拟诊病例和6例确诊病例，其中4例患者死亡。推定病原体经鉴定为茄病镰刀菌(Fusarium solani)复合群。
为应对2023年的这次暴发，美国CDC针对在下述两家诊所接受硬膜外麻醉后有真菌性脑膜炎风险的患者提供了评估和管理推荐意见[30]。在评估和管理这类患者之前，应查看美国CDC网站(CDC website)上有关此次暴发的最新信息。应与公共卫生部门协商管理这类患者。
●评估/诊断–2023年1月1日至5月13日在两家诊所(River Side Surgical Center或Clinica K-3)接受过硬膜外麻醉的患者，无论症状如何，都应进行脑膜炎评估。
•若无禁忌证，例如穿刺部位皮肤感染、引起颅内压增高的脑肿块，所有患者均应行腰椎穿刺。除了常规检查，还应送检CSF进行β-D-葡聚糖检测、真菌培养以及泛真菌PCR检测或宏基因组检测。评估内容还包括血清β-D-葡聚糖检测。
•若腰椎穿刺结果异常，如白细胞计数＞5/μL，应行脑MRI平扫及增强，以评估脑膜强化、血管炎、狭窄、出血或缺血。
●治疗–暴发期间潜在暴露者的治疗取决于CSF检查结果：
•对于CSF白细胞计数＞5/μL的个体，无论是否存在症状，在采集脑脊液后应尽快开始经验性治疗。
治疗包括两性霉素B脂质体(每日5mg/kg IV)+伏立康唑(如6mg/kg IV，每12小时1次，给药2次，之后改为4mg/kg IV，每12小时1次)[33]。患者临床病情稳定时可换为口服伏立康唑。鉴于既往镰刀菌感染相关真菌性脑膜炎暴发的病死率很高，推荐初始治疗采用双联治疗。在2022年墨西哥杜兰戈报道的一起类似的硬膜外麻醉后暴发中，死亡率>40%。
在等待CSF β-D-葡聚糖检测、真菌培养以及泛真菌PCR检测或宏基因组检测结果的同时，应继续给予经验性治疗。鉴于此次暴发仍在演变，医生应参考CDC网站(CDC website)和真菌教育中心(fungus education hub)，获取有关镰刀菌感染所致CSF细胞增多或确诊/拟诊脑膜炎患者的后续管理信息。
•对于CSF白细胞计数≤5/μL的患者，即使存在症状，也无需经验性治疗。不过，这类患者应继续接受监测。持续存在症状者可于2周后复行腰椎穿刺。无症状者若出现症状，应复行腰椎穿刺。监测方法详见CDC网站(CDC website)和真菌教育中心(fungus education hub)。
结核性脑膜炎 — 结核性脑膜炎患者通常具有亚急性至慢性表现，存在迁延性头痛、呕吐、意识模糊和不同程度的颅神经征，脑部MRI显示颅底受累。可出现精神状态改变，导致昏迷、癫痫发作，有时可导致轻偏瘫。播散性结核征象有诊断意义，但常缺失。Lancet共识标准可用于区分结核性脑膜炎与细菌性脑膜炎，但无法区分结核性脑膜炎与其他类型的慢性脑膜炎(如神经型布鲁氏菌病或真菌性脑膜炎)。
CSF分析通常显示蛋白浓度升高、葡萄糖浓度降低伴单个核细胞增多。若CSF涂片呈抗酸杆菌阳性、CSF培养示结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)阳性或CSF的NAAT结果呈阳性，可明确诊断。但确诊也可能困难，在具有相关临床和流行病学因素以及符合典型CSF表现的情况下，可推定诊断为结核性脑膜炎。
结核性脑膜炎患者通常治疗9-12个月。
管圆线虫感染 — 广州管圆线虫(Angiostrongylus cantonensis，即鼠肺蠕虫)流行于东南亚和太平洋地区，也可引起无菌性脑膜炎。症状包括剧烈头痛、颈僵硬、感觉异常，少数情况下还有面神经麻痹。
脑管圆线虫病的诊断一般依据临床表现，CSF嗜酸性粒细胞增多，以及已知或可能暴露于感染性广州管圆线虫幼虫的流行病学史。CSF蛋白浓度通常升高，但葡萄糖浓度正常或仅有极轻度降低。常出现外周血和CSF嗜酸性粒细胞增多。
