如果说临床流产是一场彻底的悲剧，那么生化妊娠就是一场空欢喜.

但好在不会对身体产生负面影响，也不需要特别休养，所以生化妊娠相对来说伤害性小一些。

但是由于生化妊娠的短暂性和临床症状的隐蔽性，增加了获取可靠临床数据的难度，同时还缺少高级别的随机对照试验。

所以关于生化妊娠的研究非常少，这也极大增加了预防和治疗的难度。

很多研究把生化妊娠归为流产、亚流产，也有研究把生化妊娠归为着床失败，这导致对其治疗缺乏针对性。

今年中国医科大学附属盛京医院乔宠教授团队在《中国计划生育和妇产科》刊发最新有关生化妊娠的研究文章。

有生化妊娠困扰的姐妹们，可以和圈姐一起来看看生化妊娠的研究最新进展。

01生化妊娠可能和卵子质量无关

很多医生或科普认为，生化妊娠第一个因素就是卵子质量不好，这会导致胚胎质量差，质量差的胚胎很难着床……

事实真的如此吗？我们先来看一个研究。

这个研究纳入2177名接受新鲜胚胎移植或冷冻胚胎移植的患者，最终导致了952例怀孕，数据被分层到年龄，使用方差分析和卡方检验进行比较。

结果发现，临床流产的可能性随着年龄的增长而增加，这并不令人意外，毕竟高龄卵子质量相对来说要差一些。

但是令人惊讶的发现来啦！年龄增长对生化妊娠率没有影响。

具体为：21-30岁：10.7%，31-35岁：9.8%，36-40岁：11.5%，41-42岁：13.6%。

也就是说，21至42岁女性的生化流产率不会随着年龄的增加而增加。

这告诉我们什么？众所周知，高龄女性卵子质量随着年龄而下降，这个研究认为生化流产没有因为年龄增长而增加.

也就是说，无论多大年龄，什么样的卵子质量，生化流产率都是差不多的概率。

无独有偶，上海交通大学瑞金医院的一项研究也认为，胚胎质量和生化妊娠没有必然的联系，也就是说卵子质量生化妊娠关系并不大。

还有另外一个有利的证据是一项由美国、西班牙、奥地利等多国学者撰写的综述文章也认为一次成功的妊娠相比胚胎质量，可能子宫内膜在妊娠中的作用更大。

他们认为每个月经周期存在一个关键的“着床窗口期”，此时子宫内膜对胚胎接受性最高，如果超过这个时间，要么完全无法怀孕，要么导致着床质量不佳，增加后续妊娠并发症风险。

和子宫内膜不同，胚胎可以在任何时间移植，也可以多次冷冻和解冻后移植，甚至捐赠卵子仍然能成功着床。

很多研究认为冷冻胚胎妊娠结局优于新鲜胚胎，可能是冷冻周期子宫内膜比新鲜周期更有利。

另外，虽然囊胚可以在输卵管、宫颈甚至腹腔等子宫外种植，但这些妊娠往往不健康，若超过20周并发症风险极高。

这说明，一次成功的怀孕，关键不是种子多么优秀，而是土壤是否在正确的时间准备好。

这就像春天播种比冬天更容易丰收，子宫内膜才是怀孕的关键。

所以生化妊娠的原因不是卵子质量，关键在于子宫内膜，也就是母体是否处于优良的种植环境。

02免疫因素可能是生化关键因素

在乔宠教授团队的研究中，他们把生化妊娠归为植入失败的大类中，通过对生化妊娠的研究分析，他们得出了导致生化妊娠的关键因素。

他们认为母体免疫系统的过度激活或免疫耐受的缺失影响到了子宫内膜的容受性，从而导致胚胎植入失败。

胚胎是携带父系抗原的同种半异体移植物，绒毛外滋养细胞表达父系抗原，为了抑制父系抗原的破坏性免疫、控制和缓解炎症激活，母体的免疫非常关键。

所以，母胎界面的免疫细胞如NK细胞、T细胞、巨噬细胞等对子宫内膜容受性、胚胎植入至关重要。

NK细胞

子宫里有一类特殊的免疫细胞叫子宫自然杀伤细胞，它们占了子宫内膜免疫细胞的70%，子宫内膜自然杀伤细胞在怀孕早期非常重要，可以调控胚胎能不能顺利着床。

研究发现，反复种植失败患者的子宫内膜自然杀伤细胞数量明显升高，这可能会干扰胚胎着床，但是取内膜做活检有创伤，所以学者们转而研究外周血NK细胞。

但是外周血NK细胞对怀孕的影响研究非常不一致，有的认为影响妊娠，有的认为外周血NK细胞只是旁观者。

总的来说，子宫里的NK细胞像“监工”，调控着着床环境，血液里的NK细胞更像是“侦察兵”，目前血液NK无法代替子宫NK检测。

所以，研究认为反复种植失败可能和这两种细胞的异常都有关系，但具体机制还需要更多的研究。

T细胞

T细胞在蜕膜白细胞中占比约5%-15%，通过Th1/Th2和Th17/Treg免疫平衡调控母胎界面炎症与耐受，对胚胎植入至关重要。

反复植入失败患者外周血Th1/Th2比值（如IL-2/IL-10、IFN-γ/IL-10）显著升高，提示Th1型免疫增强与妊娠失败相关。

反复植入失败患者蜕膜中Treg数量减少、Th17/Treg比值升高，外周血IL-17水平增加，提示免疫失衡是妊娠失败的关键因素。

Th1/Th2和Th17/Treg的动态平衡通过细胞因子网络调控母胎免疫耐受，其失衡可能通过炎症过度激活或免疫抑制不足导致生化妊娠。

自身免疫

自身免疫异常引起胚胎植入失败的患者通常可以检测到组织特异性或非特异性的自身抗体。

在妊娠早期，母体所产生的自身抗体或自身反应性淋巴细胞可通过攻击母胎界面的滋养细胞，阻碍胚胎的正常植入。

在乔宠教授团队的研究中，他们认为抗心磷脂抗体IgG（aCL-IgG）及抗β2糖蛋白I抗体IgA（aβ2GPI-IgA）是与生化妊娠发病最相关的抗体。

其中，aCL-IgG在生化妊娠患者中的阳性率更是高出5.02倍。

在非标准抗磷脂抗体中，抗磷脂酰甘油IgG和IgM（aPG-IgG、aPG-IgM）同样与生化妊娠发生相关。

抗核抗体阳性可在颗粒细胞和子宫内膜组织中表达。

抗核抗体通过促进滋养层细胞的凋亡、抑制其增殖及侵袭能力，进而阻碍早期胚胎的正常着床过程，导致生化妊娠。

03生化妊娠的治疗

乔宠教授团队的文章首先申明，对于仅有一次生化妊娠史的患者，再次妊娠时如果没有出现异常的临床表现，通常不需要特殊干预。

但是对于经历反复生化妊娠的患者，由于再次发生生化妊娠的风险较高，在排除其他潜在病因后，应考虑针对可能存在的免疫异常进行治疗。

针对同种免疫的治疗

静脉注射免疫球蛋白，有研究发现，免疫球蛋白（剂量范围200 mg/kg至800 mg/kg）能够显著提高临床妊娠率，增幅高达5.14倍。

当hCG水平上升时，进行250 mg/kg的免疫球蛋白治疗可以显著降低生化妊娠的发生率（28.2% vs. 2.8%）

糖皮质激素，对于排除其他病因后的反复生化妊娠患者，如果检测到子宫内膜NK细胞数量异常升高，可以考虑采用糖皮质治疗。

外周血单核细胞：接受宫腔灌注或皮下注射均有可能改善妊娠率和活产率，可以调节母胎界面免疫平衡，抑制过度炎症反应，增强滋养细胞侵袭能力。

脂肪乳能够激活NK细胞中过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）的表达，从而降低NK细胞的细胞毒性。

此外，脂质乳还通过改变血浆中的磷脂谱，发挥抗炎和免疫调节作用，从而改善免疫微环境，有助于提高临床妊娠率。

针对自身免疫的治疗

他克莫司/环孢素，对于外周血Th1 / Th2比值异常升高的生化患者，考虑使用他克莫司或A环孢素治疗可以作为一种免疫调节策略。

有研究认为，外周血Th1 / Th2比值为10.3定义为超标，也有研究认为，临界值调整为11.8，可能更好。

羟氯喹，在针对自身抗体阳性的生化妊娠患者时，羟氯喹通过抑制自身抗体与滋养细胞的结合，能够改善滋养细胞的侵袭性，这有助于提高胚胎植入并改善妊娠结局。

有研究表明，泼尼松与羟氯喹联合治疗可显著改善抗核抗体阳性患者的生化妊娠率（33.3% vs 68.2%）。

其实，对于久备不孕的患者来说，生化妊娠虽然是个“坏结果”，但又是一个“好兆头”，虽然有了HCG的一过性升高，而没有成功妊娠，但这可以认为是怀孕迈出了很重要的一步。

冬天即将过去，春天还会远吗？

如果您还在苦苦追究生化妊娠的原因，担心是自己年龄大、卵子质量不佳，其实看完这篇文章应该可以释然了，生化妊娠可能与这些关系不大。

在备孕中如果您经历了生化妊娠，请把精力集中到内膜中来，集中到母体免疫环境的改善上来。

方向错误，努力再多也白费，方向对了，事半功倍，加油吧各位！

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参考文献

[1]The biochemical pregnancy loss rate remains stable up irrespective of age and differs in pattern from clinical miscarriages. Gynecol Endocrinol. 2021 Jan;37(1):61-64. doi: 10.1080/09513590.2020.1807931. Epub 2020 Aug 25.

[2]夏兰,吴娴,徐慧慧,等.胚胎质量对冻融周期中生化妊娠和胚胎早期停止发育的影响[J].上海交通大学学报（医学版）,2017,37(3):344-347. DOI:10.3969/j.issn.1674-8115.2017.03.012.

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[4]王植娇,侯悦,刘奕霖,等.生化妊娠的免疫机制和治疗原则[J].中国计划生育和妇产科,2025,17(03):3-7.