在试管过程中，打针吃药是家常便饭，无数次奔波在医院、单位、家庭之间，有多少姐妹为此丢了工作？
又有多少姐妹一边试管，一边担心促排药对以后孩子的副作用？甚至终身造成影响？
今天我如果告诉你，有一类患者试管可能要告别打针用药了，甚至只需要几次就医就可以抱娃，这看起来不可思议的事情已经走入临床了！
本月全球生殖领域顶刊《生育与不育》发布了最高级别的随机对照试验证据，多囊卵巢综合征试管可能要告别用药啦！
01抱娃率超过促排！
这是一项在越南胡志明市的三级体外受精中心进行的随机对照单盲（评估者单盲,也就是对卵子质量胚胎质量评估的人员对患者是否用药不知情，体现客观）研究。
在2023年1月至2023年6月期间，120名女性被随机分配。符合条件的女性年龄在18-37岁之间，患有多囊卵巢综合征（PCOS）。
所有参与者都使用体外成熟技术，区别在于用药组在取卵前2天接受了三天的重组FSH（rFSH）注射，非FSH组没有用药。
所有的卵丘-卵母细胞复合物均进行了双相体外成熟（CAPA-IVM），成熟的卵母细胞通过ICSI程序进行受精，并培养至囊胚期，然后进行玻璃化冷冻。
这次试验主要终点是成熟的卵母细胞数量。
次要结果包括活产率、植入率、临床妊娠、持续妊娠率、妊娠并发症、产科和围产期并发症以及新生儿并发症。
结果发现，在成熟卵母细胞数量方面，在非FSH组与FSH组中没有显著差异（13 [9-18]与14 [7-18]），其他卵母细胞和胚胎学结果在组之间没有显著差异。
次要结果方面，非FSH组的持续怀孕和活产率为38.3%，FSH组为31.7%（两个结果的风险比：1.21）。
两组妊娠<12周的流产率均为5.0%，两组产妇并发症都很少，发生率相似，怀孕32周前没有早产。
也就是说研究组在这整个试管期间是没有使用任何药物的，而对照组用药也仅有三次。
相比传统试管婴儿可以说用药量天壤之别，但活产率可以说都还不错，一次药都没用过的更佳！
这个技术到底是怎么操作的，为什么效果这么好，让我们接下来一起来看看！
02到底什么是双相体外成熟？
仔细阅读文章的姐妹可能已经发现，文献中出现了一个新的名词，双相体外成熟技术，这到底是什么意思呢？跟着圈姐一起来了解一下。
我们先来谈一个事实，在多囊卵巢综合症女性中，较小的卵泡（<6毫米）在取卵时非常多（70-80%），而这些卵母细胞的成熟率低于50%。
先前的实验发现，较小的卵泡取卵后发现它们的细胞核和细胞质不成熟，导致大量的卵泡无法使用。
这一临床观察导致了体外培养方向的重要调整，目的是提高小卵泡卵母细胞的发育潜力。
关于什么是双相体外成熟技术，我们从文献原文中可以找到答案。
学术的说法是：在C型钠利尿肽（CNP）的存在下，更长的培养期（成熟前或“电容”-CAPA——培养），然后是IVM（CAPA-IVM），以诱导小卵泡成长为大卵泡的卵母细胞成熟过程。
如果您无法理解，我用大白话解释一下，研究者取到小于6毫米卵泡时，先用一种叫做CNP的物质处理较长时间，再进行体外成熟培养。
这种方式能根据不同卵泡发育阶段更好地促进卵子成熟，比如针对两批大小不同的卵泡，这种分步培养法能有效帮助卵子发育到可利用阶段。
这种技术主要适用于多囊卵巢综合征患者，因为她们一个周期不用促排卵泡数量就足够多，如果进行促排，卵巢过度刺激的风险很大。
这个方法简单，同时药物用量几乎等于没有，同时去医院的次数大大减少，不仅健康风险极低，同时财务影响也几乎很小。
03关于这项技术的早前研究
圈姐还查到同一家研究机构早前的一篇针对40个多囊卵巢综合征患者的随机临床对照研究，比较的是双相体外成熟和标准体外成熟的临床结果。
所有患者在月经第五天开始接受三针rFSH，这个步骤和上一个研究的对照组相同，注射完毕后第二天进行取卵。
结果发现，与标准体外培养相比，使用双相体外成熟系统显著改善了卵母细胞成熟率。
每个促排周期最优质的第3天胚胎的百分比增加了一倍，玻璃化冷冻的第3天胚胎数量增加。
来自小于6毫米的卵泡的卵母细胞从双相体外成熟系统中受益最大，与标准体外成熟方案相比，良好和高质量的胚胎数量显著增加。
在《生育与不育》杂志上发表的上一篇文章相比这篇有更进一步的改进，去掉了促排用药环节，完全不用药，直接取卵，完全没有了药物刺激，结果反而更好。
可以说，标准体外培养技术是第一代技术，促排后的双相体外成熟系统是第二代技术，完全不用药的双相体外成熟系统是第三代技术。
04我们国内可以用这项技术吗？
根据我国2023年制定的《多囊卵巢综合征诊治路径专家共识》，针对体外培养有一段这样的表述：
未成熟卵体外培养治疗的妊娠率和活产率与普通试管方式持平，但没有发生卵巢过度刺激的风险。
但是目前针对多囊卵巢患者在辅助生殖治疗中应用未成熟卵体外培养技术仍然有争议。
我国目前的主要适应症为：对促排药物不敏感，例如对低剂量Gn不反应，对克罗米芬存在抵抗使卵泡发育迟缓或生长时间过长，或者以往使用低剂量Gn治疗下发生中重度卵巢过度刺激者。
也就是说，在我国这种体外培养技术用的不多，是多囊患者最后的选择。
在我国多囊卵巢综合征患者最佳试管方案是拮抗剂方案。
05乔杰团队：未成熟体外培养意外好处
我们国内对未成熟体外培养研究不太多，作为全国最大生殖中心北医三院生殖中心乔杰团队有一篇对体外成熟的比较研究，发现了体外成熟后进行传统试管婴儿的意外好处。
研究比较了两组多囊卵巢综合征女性的体外受精治疗结果，研究组由79名女性组成，她们在体外成熟失败后接受了后续体外受精治疗。
对照组选择的是年龄、BMI匹配的第一次接受体外受精周期的多囊卵巢综合征女性，人数为237人，按照1:3进行的匹配。
结果发现，与体外受精组相比，未成熟体外培养失败后试管组的初始促性腺激素剂量明显较低[112.5 IU（112.5-150 IU）与150 IU（150-200 IU）]，总促性腺激素剂量[1350 IU（1125-2162.5 IU）与1875 IU（1425.00-2643.75 IU）]也明显更低。
也就是说未成熟体外培养失败后试管组初始用药和总体用药量都更少。
以下是对于1年的累计移植周期的数据比较：
未成熟体外培养失败后试管组和IVF组的活产率相似（55.6%与48.6%）。
虽然差异没有统计学意义，但是以下参数未成熟体外培养失败后试管组明显高于普通试管组。
受孕率（73.6%与48.6%）、植入率（35.4%与28.9%）和临床怀孕率（68.1%与59.0%）。
两组患者在流产率方面的差异并不显著（18.8%与17.7%），中度/重度OHSS的发生率没有统计学上的显著差异。
以下是对于第一次胚胎移植周期的数据比较：
未成熟体外培养失败后试管组和普通试管组的活产率相似（36.1%与34.2%），
虽然差异没有统计学意义，但以下参数在未成熟体外培养失败后试管组高于传统试管组。
受孕率（62.5%与48.6%），植入率（36.9%与27.8%）和临床怀孕率（55.6%与41.9%）。
两组之间的流产率没有显著差异（35.0%与18.3%）。
另外还发现，在未成熟体外培养治疗后，黄体激素、LH/FSH比和雄烯二酮水平明显下降；相反，基础FSH和睾丸激素水平在治疗后没有明显下降。
研究者认为未成熟体外培养在临床实践中的作用被严重低估了。
甚至研究者最后给出结论说，在未刺激的体外培养后随访期间进行的体外受精治疗可以达到与第一个体外受精周期相当的怀孕结果，而不会对后续的怀孕结果产生任何不利影响。
同时作者在文献开头写道，在患有多囊卵巢综合症的不孕不育女性中，就手术成本、时间和便利性而言，未成熟卵体外培养可能是传统试管的更好替代品。
总之，无论哪种方式的体外培养技术在我国开展的并不多，可能因为其在活产率方面并没有大大优于传统试管技术吧，存在一定的争议性。
这个争议虽然任何指南或共识都没提及，我自己认为是不是因为体外培养卵子或胚胎在体外的时间大大延长，这可能会产生一些不确定性的影响吧！
但是我们也依然发现体外培养周期后进行传统试管带来的额外益处，比如更少的用药量，更高的植入率、受孕率以及临床怀孕率。
当然，对于完全不用药的未成熟卵双相体外培养技术我们还是有很高期待的。
希望能够引入国内，这对很多姐妹来说可以花更少的钱，几乎完全不用药，去更少次数的医院，但是活产率又和传统试管相当，想想就充满期待！
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——THE END——
参考文献
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