特应性皮炎 (AD) 是一种慢性复发性疾病，会严重降低生活质量。尽管度匹鲁单抗彻底改变了AD的治疗，但许多患者的病情仍然无法得到充分控制。选择性JAK1抑制剂Upadacitinib在Heads Up研究中表现出卓越的疗效，成为一种有前途的中度至重度AD新型全身疗法。尽管Upadacitinib已获得监管部门批准用于≥12岁的患者，但临床上对较年轻患者的标外用药却很常见。然而，关于其在儿童（尤其是 12 岁以下儿童）中的使用的数据很少。我们进行了一项真实世界分析，以评估Upadacitinib对难治性儿科 AD患者的有效性和安全性。

我们纳入了12名6-14岁患者，这些患者对常规局部皮质类固醇治疗无效，并且对度匹鲁单抗反应不佳。详细的研究方法和患者人口统计数据可在存储库 https://zenodo.org/records/ 10891022 中找到。大多数患者患有中度至重度疾病（中位 IGA = 3.0，IQR 3.0-3.5）。

从基线到第16周，患者情况均有显著改善（所有p<0.01，图1）。第16周时，湿疹面积和严重程度指数 (EASI) 中位数 (IQR) 从 16.6 (12.0, 23.5) 降至 0.6 (0, 5.9)，其中 7/12 (58.3%) 患者达到EASI75。

数值评定量表 (NRS) 中位数 (IQR) 从7.5 (6.5, 9.0) 降至0.5 (0.0, 3.0)，其中11/12 (91.7%) 名患者的NRS至少降低了4分。儿童皮肤病生活质量指数 (CDLQI) 中位数 (IQR) 从基线时的14.5 (14.0, 16.0) 显著改善至第 16 周时的 2.0 (0.0, 5.5)。IGA 中位数 (IQR) 与基线相比发生了显著变化（中位数=3，IQR 3–3.5 vs. 中位数 = 0.5，IQR 0.0–1.5），八名 (66.7%) 名患者在第16周评估时 IGA 为 0/1。

没有发生死亡、机会性感染、恶性肿瘤、静脉血栓栓塞或心血管事件。共报告了35起不良事件。最常见的是痤疮，1级（n=4，33.3%），用外用药物治疗。报告了3起感染事件（25%）（上呼吸道感染，2级，n=2；急性中耳炎，2级，n=1）。报告了一例轻度口周皮炎，用外用他克莫司治疗。一名患者报告了需要手术治疗的阑尾炎（3级）。我们的队列中没有报告腹泻和呕吐。一名患者在药物减量期间停止使用乌帕替尼，因为被狗咬伤后需要接种狂犬病疫苗。一名患者报告出现白癜风，在接受乌帕替尼治疗 5 个月后自行消退，除维持治疗乌帕替尼外，未开始任何局部或全身治疗。

实验室检查异常方面，未观察到3级或4级事件。观察到1级贫血（n=2，16.7%）和 1 级中性粒细胞减少症（n=3，25%）。2名（16.7%）患者出现 1 级谷氨酰转移酶升高，5 名（25%）患者出现 1 级肌酸激酶心肌带升高。其他实验室异常包括 1 级直接胆红素升高（n=1，8.3%）、1 级丙氨酸氨基转移酶升高（n=1，8.3%）、1 级胆固醇升高（n=1，8.3%）、1 级活化部分凝血活酶时间延长（n=1，8.3%）。此外，6名患者的高密度脂蛋白 (HDL) 轻度升高，其中 2 名患者的甘油三酯轻度降低。

这项研究填补了一项重要的知识空白，提供了关于使用upadacitinib治疗对dupilumab有抵抗力的AD儿童患者的宝贵真实世界数据。结果表明，多个临床终点均有显著改善。与选择性靶向IL-4/IL-13通路的dupilumab 不同，upadacitinib调节通过JAK/STAT通路介导的多种细胞因子下游信号传导。JAK1抑制的广泛作用使upadacitinib可能对对dupilumab无反应的患者更有效。我们的研究结果表明，up-adacitinib为对dupilumab无反应的患者提供了一种更好的治疗选择。

安全性总体良好，大多数不良反应较轻。最常见的不良反应是痤疮，这与之前的临床试验结果一致。25%的患者报告感染，高于之前试验中报告的感染率，因为之前试验的参与者主要是成人或青少年，这强调了年轻患者存在感染的潜在风险。一名13岁男性在开始使用 upadacitinib 一周后报告了一例严重不良事件（阑尾炎）。虽然直接的因果关系仍不清楚，但鉴于之前的试验中已经报告过阑尾炎，因此有必要进行监测。在我们的患者队列中，实验室异常更为常见，包括贫血、个别病例出现 GGT、CK-MB、ALT 和直接胆红素水平升高。虽然这些异常被归类为1级，但它们强调了常规实验室监测的重要性，以发现可能需要停止治疗的具有临床意义的不良事件。在该儿科队列中未发现新的安全信号。

一名患者在治疗期间患上了白癜风。这种情况可能归因于AD和白癜风的共同存在，而不是upa-dacitinib的不良反应。Upadacitinib的免疫调节作用可能对免疫反应产生了有利影响，导致色素沉着。一个值得注意的发现是，一名患者由于需要接种疫苗（狂犬病疫苗）而未减量就停止了 upadacitinib治疗。目前尚无关于upadacitinib治疗期间是否应避免接种疫苗的共识。接受JAK抑制剂治疗的患者接种疫苗存在潜在风险，例如疫苗株病毒感染或疫苗反应减弱。有必要进行更多调查，以产生有关与JAK抑制剂同时应用疫苗接种的证据。

本研究的局限性包括样本量小和缺乏对照组，限制了罕见不良事件的检出率。其次，我们的研究侧重于短期数据，长期随访对于了解upadacitinib 在儿科患者中的持续疗效和安全性至关重要。