公元222年，刘备为了复夺荆州，同时报关羽被杀之仇，不顾诸葛亮、赵云等人再三谏阻，亲率4万大军，浩荡顺流东下，讨伐东吴。蜀军水陆并进，大举出川后，从巫峡至夷陵，直抵猇亭（今湖北宜昌以北），并且得到了“武陵蛮”的支持。蜀军树栅连营，沿江扎寨，绵延数百里，声势浩大，着实使吴主孙权受惊不小。他召集群臣，商议对策。

大臣阚泽对孙权说：“主公何不启用陆逊呢？他的才能不在周瑜之下，过去打败关羽，夺取荆州，都是用他的计策。如今大敌当前，主将非他莫属”！孙权说：“陆逊确实是难得的将才，只因当年有周瑜、鲁肃、吕蒙等宿将在，他没有机会发挥才能，现在该轮到他施展才干了”。孙权准备破格攫拔陆逊，任其为主将，可是一些老臣宿将却纷纷反对，这些人认为陆逊不过一白面书生而已，资历浅，年纪轻，官职小，很难当此重任。一时间，众说纷纭，聒聒噪噪，弄得极力举荐陆逊的阚泽也不知如何是好了。孙权非常赏识陆逊之才，也很相信他不会辜负自己，所以沉思一番后力排众议，以不容商榷的口吻大声宣布道：“诸位不要再争论了，我意已决，决定启用陆逊”！陆逊奉诏回京，孙权再次召集文武百官，当众拜陆逊为大都督、右护军镇西将军，晋封娄侯。同时，赐给陆逊一把尚方宝剑，并朗声说：“如有不听将军号令者，可先斩后奏”！

孙权慧眼如炬， 没有用错人，陆逊果然是个难得的帅才，他见刘备倾巢而来，面对强敌坚守不战，以逸待劳，诱敌深入 。刘备求战不能，又不甘心退却。一连数月，刘备无计可施，因天气逐渐炎热，只得命水军“弃船就步”，悉数登岸，被迫做长期打算。陆逊见蜀军锐气已挫，将士疲惫，情绪沮丧，觉得反攻时机已到，马上派健儿乘夜冲进蜀营，纵火烧寨。火借风势，愈烧愈猛，各路吴军早就憋了一肚子鸟气，乘势同时并举，发起进攻。蜀军40余营全线崩溃，好几员大将战死或投降，士卒死伤无数，战船、水步军资器械损失殆尽，数万蜀军几乎全军覆没，江上浮尸如麻，惨不忍睹。对于夷陵猇亭之战蜀军的惨状，《三国志》是这样描述的：“其舟船器械，水步军资，一时略尽，尸骸漂流，塞江而下”。刘备心知无力回天，只好带着几百残兵败将焚烧铠甲阻挡追兵，再沿小路失魂落魄地逃回白帝城。这“火烧连营”就是三国史上著名的“（夷陵）猇亭之战”。

从此，蜀汉已经无力争夺荆州，孙权的势力却比从前更强大了，为他后来登基称帝奠定了雄厚的基础。

刘备兵败后栖栖遑遑逃回白帝城之后，吴军诸将要求乘胜追击，活捉刘备，再直捣成都。孙权征询陆逊的意见，陆逊并未被胜利冲昏头脑，他冷静地向孙权分析了天下大势，认为曹魏虽然公开表示愿意助吴征讨刘备，内里实则另有图谋，曹操、曹丕父子觊觎江东之地已不是一、两天了，不得不防，故不宜深入蜀境。孙权甚觉有理，遂下令撤军。过了没多久，曹丕果然出军威胁其侧背，窥伺江南。

史载，公元222年（吴黄武元年），曹丕率大军进攻东吴。孙权一面派兵阻抗，一面遣使赴永安白帝城向刘备请和，刘备盛怒不许，议和未成。次年刘备病亡，诸葛亮以大局为重，派长于辞令的邓芝出使东吴，主动修复了吴蜀联盟，以共同对付咄咄逼人的强大曹魏。孙权又派大臣张温溯江西上，使蜀通好。曹丕率军攻吴，因吴军水师精于水战，魏军临江而不能取胜，只得怏怏退军而还。

因刘备空国远征，大败亏输，给立国不久的蜀汉政权带来了深重的灾难，无论是政治上、军事上还是经济上对羸弱的蜀汉都是难以承受之重，刘备虽然负气不愿与孙权讲和，但他死后，所有的难题都甩给了诸葛亮，都要靠他绞尽脑汁设法加以补救，而且此时蜀汉人才也迅速凋零：荆州沦陷，关羽败亡；夷陵大战前张飞又被部将谋杀；骠骑将军马超郁愤成疾，英年离世；司徒许靖老病而死；另外法正、刘巴等也先后撒手人寰。蜀汉大业后继乏人，不能不引起诸葛亮的重视与忧虑，加上夷陵之战蜀国损失过巨，假如不接过孙权主动抛出的橄榄枝，陷入与魏吴两线作战的窘境，后果可想而知。刘备刚死，诸葛亮就担心孙权，“恐有异计”。料事如神的他很清楚，刘备夷陵猇亭惨败后，作为胜利方的孙权之所以主动回撤，并继续与蜀通聘，并非害怕蜀国报复，只是为了专力对付曹魏用兵江南所施加的巨大压力。客观现实告诉诸葛亮，以统治区域而论，蜀汉最弱小，如果耿耿于怀、总是硬碰硬同时去对抗两个远比自己强大的对手，绝对是不明智的策略。

早在他刚出山辅佐刘备时，就在《隆中对》中提出联吴抗曹的基本国策，在客观上是绝对必要的。而事实上吴蜀两个盟友为争夺荆州而撕破脸大打出手，剑拔弩张，兵戎相见，最终只会让居心叵测的曹丕得利。因此当前形势，吴、蜀必须急速和解，是当务之急。

之后，诸葛亮主动派使者赴东吴，与孙权议和，此举表示蜀汉已经放弃了对荆州主权的争夺。孙权当然知道两国抱团取暖、共御曹魏的重要性， 怎会同意。经过双方共同努力，229年，东吴将都城从武昌迁至建邺（今南京）， 与蜀汉互派使者，“通致情好”，恢复了盟友关系。