科学家已确定雷特综合征在分子水平上的进展方式。成人大脑中 MeCP2 的缺失会引发快速的基因失调，与发育因素无关。这些发现凸显了潜在治疗干预的关键早期窗口。
科学家揭示了 MeCP2 基因突变如何导致一种毁灭性的神经系统疾病——雷特综合征。
通过去除成年小鼠的 MeCP2，研究人员观察到数百个基因立即出现逐渐失调，揭示了直接的分子级联驱动疾病。至关重要的是，在神经症状出现之前存在一个“时间窗口”，分子变化发生在此时间，为早期干预提供了潜在机会。
揭开雷特综合症的神秘面纱贝勒医学院、德克萨斯儿童医院 Jan and Dan Duncan 神经研究所的研究人员及其合作者发现了导致雷特综合征的分子变化的新细节。这种严重的神经系统疾病是由 MeCP2 基因突变引起的，该基因编码甲基-CpG 结合蛋白 2 (MeCP2)。他们的研究结果发表在《神经元》杂志上，表明成年期失去 MeCP2 会立即扰乱数百种基因的表达——一些基因变得过度活跃，而另一些基因则受到抑制。值得注意的是，这些变化发生在任何可见的神经系统症状出现之前很久。
MeCP2 在神经元中起着至关重要的作用，就像管弦乐队的指挥，确保大脑功能所必需的许多基因的正确表达。当突变导致 MeCP2 失去功能时，这种调节控制就会丧失，导致广泛的基因表达失衡。这种破坏最终会导致雷特综合征。
解读雷特综合征的分子变化“在目前的研究中，我们的目标是更好地了解 MeCP2 功能丧失后发生的分子变化。之前的研究曾试图通过研究表现出严重疾病症状的动物的状况来做到这一点。然而，很难将MeCP2丧失引起的分子变化与发育过程中或继发于患病神经元的变化区分开来。”第一作者 Sameer S. Bajikar 博士说，他在该项目的大部分时间里都在 Huda Zoghbi 博士的实验室工作。Bajikar 目前是弗吉尼亚大学的助理教授。
在生物体发育过程中，许多基因都会表达和抑制——许多“和声”同时出现，形成复杂的乐曲。区分因缺乏MeCP2而产生的和声可能具有挑战性。
大胆尝试：成年后删除 MeCP2研究人员寻找一种简化复杂和声的方法，以便能够识别出来自MeCP2失调的和声。MeCP2功能在整个生命过程中必不可少，MeCP2 控制器在生物体的整个生命过程中都处于活跃状态，这启发研究人员将重点放在成年期，这是发育之后的一段时间，此时不再有发育组合在发挥作用。
“我们有条件地删除了成年小鼠的Mecp2 ，这重现了在受孕时删除Mecp2 的雄性动物中观察到的所有特征性缺陷和过早死亡。然后，我们在成年小鼠Mecp2缺失后的多个时间点系统地评估了基因表达以及涉及基因表达调控的事件，”Bajikar 说：“我们发现成年小鼠Mecp2缺失会在Mecp2缺失后很早改变许多基因的表达，一些基因的表达增加，而另一些基因的表达减少。这些基因表达变化随着时间的推移变得更加明显，与Mecp2生殖系敲除小鼠的变化相似。这些数据揭示了一种独立于任何发育因素驱动疾病的分子级联反应——我们能够识别出来自MeCP2失调的‘和谐’。”
甲基化在基因破坏中的作用研究小组还发现，持续上调和下调的基因都带有大量甲基化学基团。基因内和基因附近的胞嘧啶甲基化调节其表达。许多因MeCP2缺失而失调的基因与神经元功能直接相关，其中一些基因已被证明可直接调节MeCP2驱动的疾病。
这项研究的一个重要发现是，基因表达失调后会出现神经元回路水平的缺陷，这表明Mecp2缺失首先导致基因表达的双向失调，进而导致神经元功能下降。
干预的关键窗口“我们的数据还提供了资源来识别MeCP2下游失调的基因，这些基因在电路级缺陷的上游，对正常的神经元功能至关重要。这些基因值得进一步研究。”贝勒大学杰出服务教授、邓肯 NRI 主任兼霍华德休斯医学研究所研究员 Zoghbi 指出。
“最后，我们的数据表明，在MeCP2下游的分子事件发生但明显的生理后果尚未可测量之前，存在一个时间窗口，”Zoghbi 强调：“研究这个窗口期间的具体变化对于全面描述导致雷特综合征的分子事件轨迹非常重要。”
Jian Zhou、Ryan O'Hara、Harini P. Tirumala、Mark A. Durham、Alexander J. Trostle、Michelle Dias、Yingyao Shao、Hu Chen、Wei Wang、Hari K. Yalamanchili、Ying-Wooi Wan、Laura A. Banaszynski 和 Zhandong Liu 也参与了这项工作。作者隶属于以下机构之一：贝勒医学院、德克萨斯儿童医院 Jan and Dan Duncan 神经研究所和达拉斯德克萨斯大学西南医学中心。
这项工作得到了尤妮丝肯尼迪施莱佛国家儿童健康和发展研究所 (F32HD100048、R01HD109239、U54HD083092)、国家神经疾病和中风研究所 (R01NS057819、K99/R00NS129963)、国家普通医学科学研究所 (R35GM124958)、韦尔奇基金会 (I-2025)、美国癌症协会 (134230-RSG-20-043-01-DMC)、德克萨斯儿童医院的 Duncan NRI Zoghbi 学者奖、国际雷特综合症基金会 (4013) 和霍华德休斯医学研究所的资助。
参考文献：“成年小鼠急性 MeCP2 缺失揭示了神经功能障碍之前的转录和染色质变化，并为发病机制提供信息”，作者：Sameer S. Bajikar、Jian Zhou、Ryan O'Hara、Harini P. Tirumala、Mark A. Durham、Alexander J. Trostle、Michelle Dias、Yingyao Shao、Hu Chen、Wei Wang、Hari Krishna Yalamanchili、Ying-Wooi Wan、Laura A. Banaszynski， Zhandong Liu 和 Huda Y. Zoghbi，2024 年 12 月 16 日， Neuron。DOI：10.1016/j.neuron.2024.11.006
来源：美国贝勒医学院
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