2023年4月1日，《OncLive》医学在线期刊公布了新一代ROS1/NTRK双靶点小分子抑制剂Taletrectinib（代号：DS6051b/AB-106）治疗晚期或转移性ROS1阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的II期临床试验的研究结果（NCT04395677）。
此前，2022年3月1日，国家药监局（NMPA）药品评审中心（CDE）将Taletrectinib纳入突破性治疗药物品种名单，拟定适应症为ROS1-TKI初治和既往接受ROS1-TKI治疗的ROS1融合阳性NSCLC患者。
2022年8月23日，美FDA授予Taletrectinib突破性疗法指定，用作ROS1-TKI初治或以前接受过克唑替尼治疗的ROS1阳性NSCLC患者。
Taletrectinib是一款开发中的新型、有效、高度选择性的下一代靶向ROS1和泛NTRK的双靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可穿越血脑屏障，对未经TKI治疗和经TKI治疗的ROS1阳性非小细胞肺癌患者有效。ROS1重排是约2%-3%的晚期NSCLC患者的致癌驱动因素，NTRK重排是约0.5%的其他晚期实体肿瘤患者的致癌驱动因素。
图注：Taletrectinib分子结构
通用名：Taletrectinib（他雷替尼）
代号：DS6051b/AB-106
靶点：ROS1/NTRK
厂家：葆元医药
美国首次获批：尚未获批
中国首次获批：尚未获批
临床数据
这项II期临床试验由两部分组成。第一部分由引入剂量滴定期组成，其中药物以每天400毫克（n=3）或每天600毫克（n=3）的剂量给药。在第二部分，所有参与者在2个队列中每天服用600mg的Taletrectinib治疗：那些未接受过ROS1抑制剂的患者（n=67）和接受过克唑替尼治疗的患者（n=42）。
该试验的主要终点是根据RECIST v1.1标准和独立审查委员会（IRC）评估的客观缓解率（ORR）。次要终点包括根据RECIST v1.1标准和IRC或研究者评估的ORR、缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、颅内ORR、颅内DOR和颅内PFS。
在纳入分析的109例患者中，中位年龄为54岁。此外，40.4%的患者为男性，93.5%的患者为腺癌，95.4%的患者为非吸烟者，22%的患者有脑转移；ECOG评分为0（25.7%）或1（74.3%）。此外，26.6%的患者之前接受过化疗。
2023年欧洲肺癌大会期间提交的数据表明，在67例可评估未接受过TKI治疗的患者中，由独立评审委员会（IRC）评估的ORR为92.5%（95%，置信区间：83.4%-97.5%），中位缓解时间（TTR）为1.4个月，中位缓解持续时间（DOR）尚未达到（NR）。此外，疾病控制率（DCR）为95.5%（95%，置信区间：87.5%-99.1%）。中位无进展生存期（PFS）为NR。
在先前接受克唑替尼治疗的可评估患者（n=38）中，ORR为52.6%（95%，置信区间：35.8%-69.0%），中位TTR为1.4个月，中位DOR为NR。DCR为81.6% （95%，置信区间：65.7%-92.3%），中位PFS为9.8个月。
值得注意的是，该药物在5例肿瘤中的4例（80%）具有G2032R耐药突变的患者中诱导了反应。
在12例可测量的脑转移患者中，颅内ORR为91.7%（95%，置信区间：61.5%-99.8%）；颅内DCR为100%（95%，置信区间：73.5%-100.0%）。
此外，在会议上，研究人员报告了I和II期合并数据。对于TKI naïve和接受研究药物的患者，中位随访18.0个月，中位PFS为33.2个月(95% CI, 22.1-NR)。
在中位随访时间为18.0个月时，未服用TKI并接受Taletrectinib治疗的患者的中位PFS为33.2个月。根据Kaplan-Meier估计的18个月DOR为81.3%。
在中位随访时间为15.9个月时，先前接受克唑替尼治疗的患者中位PFS为11.8个月；18个月DOR为56.9%。
安全性
在纳入安全性人群的178例患者的I期和II期汇总数据表明，20.2%的患者出现了需要减少剂量的治疗中出现的AE（TEAE）；5.1%的患者出现了导致停药的TEAE。
在至少15%的患者中发生的最常见的任何级别TEAE包括AST升高（70.8%）、ALT升高（64.0%）、腹泻（61.2%）、呕吐（43.3%）、恶心（42.1%）、贫血（35.4%）、白细胞减少（22.5%）、中性粒细胞减少（21.3%）、肝功能异常（20.8%）、头晕（20.8%）、血胆红素升高（18.0%）、食欲下降（18.0%）、高尿酸血症（16.9%）、便秘（16.3%）、血肌酐升高（15.7%）。
最常见的3级TEAE为ALT升高（7.3%）、AST升高（6.7%）、肝功能异常（6.7%）、中性粒细胞计数下降（4.5%）、腹泻（3.4%）、贫血（2.2%）、白细胞计数下降（2.2%）、呕吐（1.7%）、恶心（1.1%）、头晕（0.6%）和高尿酸血症（0.6%）。
小结
Taletrectinib在ROS1阳性NSCLC成年患者中显示出有希望的抗ROS1融合和耐药突变的抗肿瘤活性，并且具有良好的安全性。此外，Taletrectinib还显示出更好的脑渗透和颅内抗肿瘤活性。
参考来源：
https://www.onclive.com
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