同治五年（1866年）12月，阿古柏率浩罕侵略军进抵和阗。他用诈骗术把和阗最高长官、原伊斯兰教法官哈比布拉汗出城迎接他们，待大法官一出城便翻脸将其扣押，并当即将他秘密处决，随后顺利进入和阗城内；浩罕匪军对敢于反抗者进行残暴的镇压，屠杀了数以万计的当地维吾尔族军民；将和阗军民的反抗镇压后，阿古柏任命依附自己的叶尔羌阿奇木伯克（最高长官）尼牙斯为和阗阿奇木（封建主、长官、大法官），利用他恢复当地秩序并进行统治。手上沾满新疆人民鲜血的阿古柏有了一个绰号“中亚屠夫”。

阿古柏取代了柯尔克孜族阿奇木斯迪克在喀什噶尔的统治地位，勾结尼牙斯夺取了叶尔羌，用狡黠的诈术兼并了哈比布拉汗控制的和阗，把这三个阿奇木（长官）拥有的权力攫为己有，后又击败库车维吾尔族、回族暴动军。阿古柏扩充了自己的军事实力，巧取豪夺了许多地盘，随着势力的壮大，其勃勃野心也骤然膨胀起来。

同治六年（1867年）2月，阿古柏自封毕条勒特汗，意思是“洪福齐天之王”，非法在天山以南（南疆）建立了分裂清朝领土的政权“哲德沙尔汗国”，意思是“七城汗国”。

出乎意料的是，这个侵略他国领土建立的非法政权竟然得到沙俄的承认，不久又得到英国政府的承认。俄国沙皇承认他为“哲德沙尔汗国首领”；英国女王也致信阿古柏，承认他为“独立国君主”。

沙俄、英国都觊觎新疆，尤其是侵略成性的俄国，长期对新疆怀有领土野心，为了争夺对阿古柏势力的控制，曾好几次派使者到新疆活动，并免费赠送了大批新式武器。在新疆有经济利益的大英帝国也不甘示弱，同样赠送了大量枪械弹药。

穆罕默德・雅霍甫

阿古柏为了争取俄、英特别是急欲染指新疆的沙俄帝国的支持，竟肆无忌惮地出卖中国疆土权益，于同治十一年（1872年）单独与沙俄签订《商务协定》，又于同治十三年（1874年）与英国签订《通商条约》，使俄、英两国先后取得了在中国新疆设立领事馆、通商、和抽税等特权。

阿古柏悍然自封毕条勒特汗后的5月，盘踞乌什的库车维族暴动军首领哈木丁秘密致信阿古柏，宣誓效忠于他，还约他共同进攻阿克苏。阿古柏非常兴奋，立刻率12000名浩罕国（今乌兹别克斯坦）侵略军，浩浩荡荡向巴楚开去。出发前，他给麾下每个伊米尔（将军）大量赏赐，以诱使他们为自己卖命。浩罕侵略军经巴楚抵达阿克苏境内。 在阿克苏渡口，浩罕匪军涉水渡河，与对岸3000库车维军、回军激战，击溃之。阿古柏督军攻入阿克苏城，俘虏了库车回、维暴动军的首领加玛里丁，阿古柏命人将他押往叶尔羌，旋即将他处死。阿古柏又派兵往攻乌什，该城守将哈木丁献城投降。

据《伊米德史》记载，阿古柏是个文盲，目不识丁，却残忍狡诈，而且喜欢耍威风，个性非常张扬，且杀人如麻，为的是震慑新疆各族民众。

自阿古柏率中亚浩罕国残军侵入南疆后，维吾尔族反抗军领袖热西丁组织了4000名士兵开赴拜城前线，与阿古柏侵略军展开决战。义军在拜城所辖的库西塔姆地方将阿古柏军击溃，击毙160多人，生擒侵略军前队指挥穆罕穆德・优素福・旁塞提。阿古柏军溃逃至拜城、阿克苏之间一个叫九尕的山坳，不料维吾尔族义军早已在山口设下埋伏， 见敌军进入伏击圈，立刻发起攻击，将敌军大部歼灭。阿古柏军残部好不容易溃围而出，在拜城境内的雅克伊热克再遭重创，这场战斗异常残酷，据记载——“人们的尸体就像河里的石头一样，一层层地堆叠、横摆在荒野里”。

热西丁的维吾尔族暴动军英勇作战，自身伤亡也很大，但也重创了阿古柏军，共打死敌兵800余人。维吾尔军虽然顽强抵抗，但终究难挡武器精良、训练有素的阿古柏军之疯狂反扑。

同治六年（1867年）7月，阿古柏进逼库车城下，欲招降热西丁。热西丁虽然应邀来到阿古柏军营，但拒绝投降。在返回途中，热西丁突然拔枪杀死了一个阿古柏派来的卫士，跑向城墙下对守军大声疾呼：“把这些安集延人消灭掉”！跟在后面的阿古柏卫士们一拥而上，将热西丁捆起来送回大营，旋即被秘密杀害。随后，群龙无首的南疆维族义军土崩瓦解，抗击阿古柏侵略军的斗争也宣告失败。阿古柏攻入库车后，抢掠了大量财物，留兵驻守后，他亲自押送财物返回喀什噶尔。

自同治四年（1865年）至同治六年（1867年）7月，阿古柏在一些民族败类的勾引、协助下，趁维吾尔族、回族暴动军与清军鏖战、清廷鞭长莫及、有心无力之机，用欺诈、诱骗、收买等种种伎俩，招降纳叛，网罗了一大批亡命之徒和溃兵游勇，大肆屠杀各族民众，建立了非法的侵略政权，攻占了一座座城镇，从而把南疆置于他的血腥统治之下。