【CMT&CHTV 文献精粹】
导语：本文深入探讨了铁死亡在新生儿缺氧缺血性脑病发病机制中的核心作用，全面总结了铁死亡抑制剂在治疗NHIE中的潜力和效果。通过揭示铁死亡与NHIE之间的联系，为理解NHIE的病理过程提供了新视角，也为开发新的治疗手段奠定了科学基础。新生儿缺氧缺血性脑病（Neonatal Hypoxia-Ischemia Encephalopathy, NHIE）是一种因出生窒息或脑部血流减少导致的脑损伤，常常引发癫痫、脑瘫和智力障碍等终生后遗症。NHIE是全球新生儿发病率和死亡率的主要原因之一，尽管对其病理生理学的理解有所进展，但目前的治疗手段仍然有限。近年来，铁死亡作为一种铁依赖性的非凋亡性细胞死亡形式，其特征是脂质过氧化和铁代谢失衡，已被发现在NHIE的发生中起作用。
2024年5月，European Journal of Medicinal Chemistry发表了一篇题为“Emerging ferroptosis inhibitors as a novel therapeutic strategy for the treatment of neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy”的文章，通过综合分析现有的文献和实验数据，对铁死亡抑制剂在NHIE治疗中的潜在效果进行了评估，总结了铁死亡在NHIE发展中的核心机制，并探讨了通过抑制铁死亡来治疗NHIE的潜在治疗策略。
铁死亡在NHIE中的作用机制铁死亡作为一种铁依赖性的非凋亡性细胞程序性死亡形式，在NHIE的发生中扮演着重要角色。其特征是脂质过氧化和铁代谢失衡，导致细胞膜的破坏和细胞死亡。铁死亡的防御机制包括SLC7A11-GPX4轴（Solute Carrier Family 7 Member 11-Glutathione Peroxidase 4 Axis）、FSP1-CoQH2系统（Ferroptosis Suppressor Protein 1-Coenzyme Q10 Ubiquinol System）、GCH1-BH4系统（GTP Cyclohydrolase 1-Tetrahydrobiopterin System）等，这些系统通过直接中和脂质过氧化物来抑制铁死亡（见图1）。本文通过综合分析，揭示了铁死亡在NHIE中的多方面作用，为后续治疗策略的制定提供了理论基础。
图1 NHIE中铁死亡的调节
铁死亡抑制剂的神经保护效果本文探讨了多种铁死亡抑制剂在NHIE治疗中的潜在效果。多项研究表明，去铁霉素通过铁螯合作用显著降低NHIE大鼠右侧半球损伤，减少早期含水量和后期萎缩。褪黑素通过降低游离铁和氧化损伤显著减少皮质脑损伤和梗死面积。氯原酸通过上调Nrf2（Nuclear Factor erythroid 2-Related Factor 2）、SLC7A11（Solute Carrier Family 7 Member 11）、GPX4（Glutathione Peroxidase 4）、GSH（Glutathione）和FTH/FTL（Ferritin Heavy Chain/Ferritin Light Chain），下调MDA（Malondialdehyde）和4-HNE（4-Hydroxynonenal ），显著减少脑梗死体积，减轻脑水肿，促进轴突生长。
不同铁死亡抑制剂的作用机制不同的铁死亡抑制剂通过不同的机制发挥作用。例如，去铁霉素通过铁螯合作用直接减少铁的积累，而褪黑素则通过激活Akt/Nrf2/GPX4信号通路来抑制铁死亡。氯原酸则通过抗氧化和调节脂质代谢来减轻NHIE的脑损伤。这些化合物的多靶点作用为NHIE的治疗提供了新的策略。
总结
本综述系统地总结了铁死亡在NHIE发生中的作用，并详细探讨了多种铁死亡抑制剂的药理学效果。这些发现不仅为NHIE的治疗提供了新的视角，也为未来的药物开发和临床应用提供了重要的理论基础。特别是，通过抑制铁死亡来减轻NHIE的脑损伤，这一策略显示出巨大的潜力和应用前景。
参考文献
HUO L, FU J, WANG S, et al. Emerging ferroptosis inhibitors as a novel therapeutic strategy for the treatment of neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy[J]. Eur J Med Chem. 2024, 271:116453. doi: 10.1016/j.ejmech.2024.116453.
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