导语：肥胖是全球性的健康问题，与心血管疾病、2型糖尿病等多种慢性疾病密切相关。肥胖导致脂肪组织出现慢性炎症，而炎症是肥胖相关疾病发生发展的重要机制。已有研究表明，肥胖会诱导脂肪组织中的免疫细胞浸润和激活，并释放多种促炎细胞因子，从而加剧炎症反应。然而，目前关于肥胖诱导的炎症反应是否存在性别差异，以及这种差异如何影响不同脂肪组织库（如内脏脂肪组织和皮下脂肪组织）的研究尚不充分。近期一项基础研究针对以上问题给出了解答。

研究背景

肥胖作为一种日益严峻的全球性健康问题，其核心特征是脂肪过度积累，并被公认为一种慢性疾病。

肥胖的成因复杂，但能量过剩导致的慢性能量失衡是主要原因。肥胖会导致白色脂肪组织，尤其是内脏脂肪组织，出现慢性炎症。这种炎症反应是由多种因素共同作用的结果，包括巨噬细胞的促炎表型转化、多种促炎细胞因子（如IL-6、IFN-γ和TNF-α）的释放，以及单核细胞、中性粒细胞、CD8+和CD4+ T细胞等免疫细胞的浸润。这种炎症反应形成恶性循环，导致慢性炎症持续存在，并增加患心血管疾病、2型糖尿病等慢性疾病的风险。

研究发现，肥胖记忆存在于CD4+ T细胞亚群中，这意味着肥胖小鼠的T细胞可以“记住”肥胖状态，并在移植到其他小鼠体内后促进体重增加。此外，NLRP3炎症小体的激活也与肥胖诱导的炎症反应密切相关。这种炎症小体的激活通常涉及凋亡相关斑点样蛋白（ASC）的斑点形成，并导致促炎细胞因子IL-1β和IL-18的释放，从而加剧慢性炎症。

目前，大多数肥胖研究主要集中在雄性小鼠模型上，因为雄性小鼠更容易肥胖，并表现出更明显的代谢紊乱和炎症状态。然而，在人类中，肥胖的患病率在女性中更高，并且肥胖相关的并发症也存在性别差异。例如，女性肥胖患者患癌症和神经退行性疾病的风险高于男性肥胖患者。

因此，深入研究性别对肥胖相关炎症反应的影响，对于理解肥胖的发病机制和开发针对性治疗策略具有重要意义。

研究方法及结果

本研究使用雄性和雌性小鼠建立高脂饮食（HFD）诱导的肥胖模型，比较不同性别小鼠在相同脂肪含量阶段（% AT/体重）的脂肪组织（AT）炎症情况，并分析不同性别小鼠的免疫细胞类型、数量和炎症反应差异，以探究性别对肥胖诱导的脂肪组织炎症的影响。

主要结果

（1）性别对肥胖发展的影响

雌性小鼠的体重增加速度慢于雄性小鼠，但最终可以达到与雄性小鼠相似的脂肪含量（图1）。

图1. 雄性和雌性小鼠在不同时间点出现相似程度的肥胖

（2）性别对脂肪组织免疫细胞的影响

在内脏脂肪组织（vAT）中，雄性小鼠在肥胖早期（脂肪含量较低阶段）就出现促炎免疫细胞数量的增加，而雌性小鼠则在脂肪含量较高阶段才出现类似的趋势；

在皮下脂肪组织（scAT）中，只有雌性小鼠在HFD喂养后出现免疫细胞数量的增加（图2）。

图2. 性别对vAT和scAT中主要适应性免疫细胞调节的影响不同

（3）性别对NLRP3炎症小体激活的影响

在HFD诱导的饮食诱导型肥胖（DIO）模型中，只有雄性小鼠vAT中的髓系细胞（CD11b+）表现出更高的炎症小体激活水平。性别显著影响饮食和肥胖程度对炎症小体激活的作用，这一趋势在scAT中也有所体现，但差异较小（图3）。

图3. 仅雄性小鼠CD11b+细胞的的炎症小体由于DIO被激活上调。在雄性小鼠中，髓系细胞（CD11b+，A）由于DIO导致炎症小体激活上调，在Th细胞（CD3+CD4+，B）、B细胞（CD19+，C）和CD8+ T细胞（D）中，炎症小体激活的变化与脂肪含量没有明确关联。

（4）性别对血浆促炎细胞因子的影响

血浆中的促炎细胞因子反映了vAT炎症阶段。根据促炎细胞因子（IL-23、IL-1α、IFN-γ、TNF-α、MCP-1、IL-1β、IL-17A、GM-CSF）的炎症Z评分，未发现肥胖导致全身炎症发生显著变化。血浆促炎细胞因子水平与雄性和雌性小鼠vAT的炎症阶段相一致。

总结

本研究结果表明，性别对肥胖诱导的脂肪组织炎症反应具有显著影响。雄性和雌性小鼠在肥胖发展过程中，不同脂肪组织库中的免疫细胞类型、数量和炎症反应存在差异。这些发现有助于更好地理解肥胖相关炎症反应的性别差异，也强调了在肥胖研究中考虑性别因素的重要性，并为开发针对不同性别肥胖患者的治疗策略提供理论依据。

参考文献：Schuetz et al. Biology of Sex Diferences (2024) 15:105 https://doi.org/10.1186/s13293-024-00677-1