对于2型糖尿病（T2DM）而言，除了有效控制血糖，还涉及其他代谢指标以及心肾等并发症的综合管理，需要采取“全局观”的管理策略。在各种降糖治疗药物中，新型降糖药常常一药多能，心肾代谢等获益被不断证实，助力改写T2DM临床结局。最近发布的《中国糖尿病防治指南（2024版）》（以下简称“2024CDS指南”）与国际接轨，推荐T2DM一线降糖治疗首先根据心肾合并症情况进行选择，强调“心肾优先、代谢并重”的治疗新策略。
以司美格鲁肽为代表的胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA），被最新国内外权威指南一致推荐作为合并心肾疾病T2DM患者的优选降糖药，同时在以控制代谢为主的T2DM人群中也被列为体重管理的优选。为帮助广大临床医生更深入了解GLP-1RA的治疗获益，并在临床实践中更好地应用，本刊特邀复旦大学附属中山医院李晓牧教授与丹麦哥本哈根Steno糖尿病中心Tina Vilsbøll教授连线对话，深入探讨并分享经验。本期首先聚焦当今提倡T2DM管理“全局观”的背景下，GLP-1RA的心肾获益及其实践应用。
要点一览
重视糖尿病合并心血管病患者：T2DM合并动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）临床常见，内分泌医生可通过病史来及时识别共病人群。
优化GLP-1RA心血管获益人群：司美格鲁肽等GLP-1RA尤其适用于ASCVD及其高危患者，以及伴超重/肥胖的T2DM患者。
助力心肾代谢综合管理：司美格鲁肽是首个被证实具有肾脏获益的GLP-1RA，在降糖同时实现心肾代谢全面获益。
T2DM合并ASCVD患病率高，应及时识别并高度关注
T2DM与ASCVD相互影响、紧密联系，需要引起高度重视。Tina Vilsbøll教授介绍，从病理机制来看，高血糖可通过损伤血管促进ASCVD发生、发展和恶化，糖尿病与ASCVD核心病理基础的动脉粥样硬化发生发展的多个环节密切相关[1]。
Tina Vilsbøll教授：
临床医生了解病理生理机制有助于更好地进行个体化治疗，心血管获益药物的出现改写了T2DM故事线，现在新型降糖药如GLP-1RA可用于挽救T2DM患者的生命。
在临床中如何识别这些共病患者呢？李晓牧教授提到，其所在医院T2DM患者合并ASCVD比例约10%~20%，内分泌医生可通过病史来诊断ASCVD，包括急性冠脉综合征、心肌梗死病史、伴稳定性或不稳定性心绞痛、曾行血运重建术、有缺血性卒中或短暂性脑缺血发作病史、伴下肢动脉疾病或跛行等。此外，还应按指南评估和识别ASCVD高危患者。对于已诊断ASCVD或其高危状态的T2DM患者，需采取降糖、降压、调脂等综合管理策略。
心血管获益：深挖GLP-1RA证据，重视MACE细分差异，优化治疗人群
从机制、CVOT到真实世界，GLP-1RA心血管获益已形成完整证据链
Tina Vilsbøll教授指出，GLP-1RA的心血管保护作用可能通过多种路径实现，除降糖、降压、调脂、减重等间接作用外，还可直接干预动脉粥样硬化的发生发展，包括改善内皮功能、抑制炎症反应、减少氧化应激、抑制血小板聚集和血栓形成等。对全身微血管尤其是心脏微血管功能的改善，也可能是GLP-1RA发挥心血管保护的重要机制[2]。
心血管结局研究（CVOT）为GLP-1RA心血管获益提供了有力证据。以SUSTAIN 6研究为例，司美格鲁肽降低3点主要心血管不良事件（MACE，包括心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中）风险达26%，且该获益独立于性别、年龄、基线心血管风险因素[3]。在真实世界研究中进一步证实了CVOT结果，李晓牧教授分享的一项美国研究显示，司美格鲁肽降低T2DM合并ASCVD患者的2点MACE（包括缺血性卒中和心肌梗死）及其两组分风险分别达40%、46%、36%（图1）[4]；另一项加拿大研究证实，司美格鲁肽显著改善T2DM患者的ASCVD多重代谢风险因素如血糖、体重、血脂、血压等[5]。
图1. 美国真实世界研究：司美格鲁肽降低MACE及其组分风险
GLP-1RA和钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）均被指南推荐用于T2DM合并ASCVD或心血管高危患者，临床上该如何进行个体化治疗？
Tina Vilsbøll教授：
GLP-1RA心血管疗效是由ASCVD相关事件风险降低所驱动，荟萃分析显示其可降低MACE全部三组分，包括卒中在内（图2）[6,7]，尤其适用于ASCVD及其高危患者，以及伴超重/肥胖的T2DM患者。
而SGLT2i主要改善心衰和肾病相关结局，优先推荐用于合并心衰或慢性肾脏病（CKD）患者[8,9]。临床上可根据T2DM患者情况个体化选择，鉴于两者作用机制和治疗获益互补，也可考虑联合使用。
图2. 荟萃分析：GLP-1RA降低MACE全部三组分
举例来说，对于临床中体重指数（BMI）26 kg/m2且有明确冠心病诊断的T2DM患者，该如何优选降糖药呢？
李晓牧教授：
不同医生可能选择不同。我们会与患者沟通，综合考虑其管理目标、治疗偏好、合并症及经济情况等。对于已诊断ASCVD且需控制体重的T2DM患者，我个人倾向于优选GLP-1RA。
在2024CDS指南的T2DM治疗路径图中，GLP-1RA被推荐作为ASCVD或心血管高危患者的一线治疗；即使T2DM患者无心肾疾病，GLP-1RA也被优先推荐用于伴超重/肥胖患者的体重管理（图3）[10]。因此，若T2DM合并ASCVD且伴肥胖，首选GLP-1RA如司美格鲁肽是遵循指南推荐的合理方案。
图3. 2024CDS指南：GLP-1RA作为ASCVD或心血管高危患者的一线治疗药物
心肾代谢全面获益：FLOW研究力证肾脏获益，GLP-1RA成为CKM管理“多面手”
GLP-1RA的肾脏获益在去年公布的FLOW研究中得到有力证实。司美格鲁肽成为首个被证实可改善T2DM合并CKD患者肾脏结局的GLP-1RA，可使主要复合肾脏终点风险显著降低24%，其中首发肾脏特异性组分事件风险显著降低21%（图4）[11]。也正是基于此，2024CDS指南将GLP-1RA在T2DM合并CKD患者中的治疗地位提升至一线首选（与SGLT2i并列）[10]。
图4. FLOW研究：司美格鲁肽为T2DM合并CKD患者带来显著肾脏获益
李晓牧教授
我们对FLOW研究数据感到兴奋。T2DM合并CKD现有治疗手段有限，患者残余风险较高，新型降糖药中SGLT2i首先被证实肾脏获益，但这远远不够，FLOW研究使得这类患者多了一种治疗选择，司美格鲁肽在控糖同时也能改善肾脏结局。
对于T2DM患者来说，改善高血糖、肥胖等代谢风险因素与心肾保护同样重要。GLP-1RA降糖疗效显著，SUSTAIN 8研究证实，司美格鲁肽降低HbA1c疗效显著优于SGLT2i（-1.5% vs. -1.0%，P<0.0001），而且在减重、调脂方面也表现更为优异[12]。
Tina Vilsbøll教授：
我非常喜欢心血管-肾脏-代谢（CKM）综合征这一概念，因为CVD、糖尿病和CKD之间密切相关，在病理生理机制和流行病学上均有明显重叠，需要共管共治。
GLP-1RA具有多重功效，在降糖同时兼顾心肾代谢获益，在CKM综合征防治中将发挥重要作用。
结语
Tina Vilsbøll教授：
正如指南所说，保持全局观和拥有全面的治疗方法非常重要。T2DM管理应超越血糖控制，关注个体合并症。在我所工作的Steno糖尿病中心，会在T2DM患者首诊时通过询问病史，尽量早期识别CVD患者，同时也会关注血压和血脂等其他代谢风险因素。GLP-1RA等新型降糖药使我们的治疗工具箱变得更为强大，应充分利用这一工具更好地管理T2DM患者，优化血糖控制并改善临床结局。
下期预告
在糖尿病合并ASCVD中，除冠心病外，卒中也不容忽视。您可知在2024CDS指南中，特别新增了对卒中患者优选GLP-1RA的推荐？此外，GLP-1RA的肝脏获益潜力业已显现，2025ADA指南和2024CDS指南均新增了GLP-1RA用于代谢相关脂肪性肝病（MASLD）的推荐。敬请关注下期内容，更多精彩值得期待！
参考文献
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