编者按：目前，2型糖尿病（T2DM）患病率仍在持续上升，控制率依然较低。半数以上的T2DM患者在疾病早期无明显临床表现，糖尿病筛查可使这些患者得以早期发现、早期治疗，有助于提高糖尿病及其并发症的防治效果。因此，识别高危因素、针对高危人群进行糖尿病筛查至关重要。已有研究表明绝经年龄小和过早绝经可能增加T2DM发病风险，但这些研究规模相对较小，采用的是横断面设计，且亚洲人群的代表性有限。近期，一项在线发表于JAMA Netw Open杂志的韩国大规模队列研究发现，绝经年龄小或过早绝经与T2DM发病风险增加相关[1]，这表明可能需要针对早期绝经女性采取预防措施。
过早绝经与CVD等不良结局相关
在年轻成人T2DM患者中，男性患病率高于女性。但从绝经期到老年，女性患病率有所增加，针对女性特有风险因素的研究却很少。多项研究表明，女性生殖因素与心血管疾病（CVD）相关。过早绝经由卵巢功能障碍引起，导致女性激素的保护作用过早丧失，从而引发不良结局，如CVD、痴呆、骨折及死亡率上升。已有研究调查了女性生殖因素（如母乳喂养和孕次）与新发T2DM的相关性，但关于绝经年龄与T2DM发病之间关系的证据有限。因此，本研究旨在采用纵向随访研究设计，调查绝经年龄小和过早绝经是否与韩国绝经后女性新发T2DM相关。
过早绝经、绝经年龄小与T2DM发病风险增加相关
本项基于人群的队列研究针对2009年纳入韩国国家健康保险服务（NHIS）数据库的1 125 378例无T2DM的绝经后女性全国代表性样本进行分析。中位随访时间为8.4[四分位距（IQR）8.1~8.7]年。暴露因素为绝经年龄小和过早绝经（绝经年龄<40岁）。主要结局指标为新发T2DM。采用多变量Cox比例风险回归分析，根据绝经年龄估算T2DM发病的风险比（HR）和95%置信区间（CI），同时校正潜在混杂因素。
研究纳入的1 125 378例女性，入组时平均年龄为61.2[标准差（SD）8.4]岁，绝经平均年龄为50.0（SD 3.9）岁。绝经年龄<40岁（过早绝经）组19 311例，绝经年龄40~44岁组64 700例，绝经年龄45~49岁组310 772例，绝经年龄≥50岁组730 595例。与绝经年龄≥50岁的女性相比，过早绝经的女性居住在农村者多、吸烟者多、运动较少，并且肥胖症、高血压、慢性肾脏病、抑郁障碍和焦虑障碍的发病率也更高（P均<0.001）。
1、主要结局：过早绝经与T2DM风险增加有关；绝经年龄越小，罹患T2DM风险越高
随访期间，113 864例（10.1%）女性被诊断为T2DM。其中，过早绝经组2337例（12.1%），绝经年龄40~44岁组、45~49岁组、≥50岁组分别为6912例（10.7%）、30 008例（9.7%）、74 607例（10.2%）。与无过早绝经的女性相比，过早绝经的女性T2DM发病率更高（P<0.001，图1）。
图1. 不同绝经状态女性T2DM累积发病率
具体而言，与绝经年龄≥50岁的女性相比，过早绝经（HR=1.13；95%CI：1.08~1.18；P<0.001）和绝经年龄40~44岁（HR=1.03；95%CI：1.00~1.06；P<0.001）的女性T2DM风险增加，该结果在调整社会人口学、生活方式、心血管代谢、精神和生殖因素后依然成立（表1）。
表1. 绝经年龄与T2DM的关系
此外，随着绝经年龄降低，T2DM发病率增加（趋势P<0.001，图2）。
图2. 不同绝经年龄女性T2DM累积发病率
2、亚组分析：无肥胖、有抑郁障碍和非糖尿病前期女性，过早绝经导致的T2DM风险增加更为显著
亚组分析显示，体重指数（BMI）、抑郁障碍和糖尿病前期影响绝经年龄与T2DM风险之间的关系。在无肥胖、患有抑郁障碍和非糖尿病前期的人群中，过早绝经导致的T2DM风险增加更为显著。例如，与绝经年龄≥50岁的女性相比，过早绝经的女性BMI<18.5 kg/m2者HR显著高于BMI≥30 kg/m2者[1.54（95%CI：1.14~2.06）vs. 1.14（95%CI：1.00~1.30），P<0.001]；抑郁障碍患者的HR显著更高[1.28（95%CI：1.12~1.45）vs. 1.11（95%CI：1.07~1.16），P=0.01]；非糖尿病前期患者的HR显著更高[1.25（95%CI：1.18~1.33）vs. 1.04（95%CI：0.99~1.11），P<0.001]。
更长时间的雌激素缺乏和更早衰老可能是罪魁祸首
女性绝经后易患糖尿病的主要病理生理变化是由衰老和雌激素下降引发的。雌激素能够减少脂肪组织中的氧化应激和炎症，并在雌性小鼠中预防胰岛素抵抗。雌激素在长期胰岛素分泌和葡萄糖稳态中发挥着至关重要的作用。相比正常或晚绝经，过早绝经或早发性卵巢功能不全会导致更长时间的雌激素缺乏，从而增加T2DM发病风险。此外，过早绝经可能导致过早衰老，这与DNA损伤有关，并会促进包括T2DM在内的代谢功能障碍。
过早绝经或可作为T2DM高危因素，需加强关注
这项大规模队列研究纳入超过110万例韩国绝经女性，在调整了传统的心血管风险因素后，发现过早绝经与T2DM风险增加有关；绝经年龄越小，罹患T2DM的风险越高。这表明，应重视过早绝经，并将其视为T2DM管理中的一个新兴风险因素，用于筛查高危人群；这对早期诊断、及时治疗以及延缓疾病并发症至关重要。
参考文献：Byung-Joon Ko, Jin-Hyung Jung, Kyungdo Han, Ga Eun Nam. Age at Menopause and Development of Type 2 Diabetes in Korea. JAMA Network Open. 2025;8(1):e2455388. doi:10.1001/jamanetworkopen.2024.55388.
