【CMT&CHTV 文献精粹】

导语：本文深入探讨了子宫颈癌中组织驻留记忆T细胞的异质性，并揭示了这些细胞亚群在疾病进展和免疫反应中的潜在作用，不仅填补了该领域的知识空白，还为开发新的免疫治疗策略提供了宝贵的靶点。

子宫颈癌作为全球女性恶性肿瘤的第四大杀手，其治疗和预后的改善一直是医学研究的重点之一。尽管手术、放疗和化疗等传统治疗方法不断进步，但如何克服治疗抵抗性，以及预防治疗后的复发和转移仍是尚未突破的瓶颈。近年来，免疫疗法的兴起为肿瘤治疗带来了新的希望，尤其是针对T细胞的免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitors, ICIs）治疗。然而，组织驻留记忆T细胞（Tissue-Resident Memory T cells, TRMs）在子宫颈癌中的异质性和作用尚不清晰，成为该领域亟待解决的问题。

2024年7月，北京大学第一医院放射肿瘤科刘超教授团队，联合山东第一医科大学山东省肿瘤医院肿瘤研究所岳金波教授团队共同在NPJ Precision Oncology杂志发表了一篇题为“子宫颈癌中组织驻留记忆T细胞的细胞异质性及其关键亚群”的研究，通过单细胞RNA测序技术，系统分析了子宫颈癌组织中TRMs的异质性及其功能特征，为深入理解子宫颈癌中的免疫微环境提供了新的视角，也为开发基于TRMs的免疫治疗策略提供了新的靶点和思路。

研究方法

本研究是一项基于单细胞RNA测序技术的原创研究，旨在揭示子宫颈癌组织中TRMs的细胞异质性及其与肿瘤免疫反应的关系。研究纳入了11个子宫颈癌组织样本和5个正常宫颈组织样本，共计12 945个TRMs和25 627个非TRMs的单细胞数据。通过比较TRMs与非TRMs的基因表达差异，研究评估了TRMs在肿瘤微环境中的活性、细胞毒性和免疫检查点分子的表达水平。主要评价指标包括免疫活性相关基因的表达水平、TRMs在肿瘤组织中的浸润程度，以及与患者总生存期和无进展生存期的相关性。

研究结果

TRMs的免疫活性与肿瘤微环境

通过单细胞RNA测序技术，研究人员深入分析了子宫颈癌组织中TRMs的细胞异质性，结果显示，与非TRMs相比，TRMs在肿瘤微环境中表现出更高的免疫活性（见图1）。其中，TRMs在肿瘤组织中的浸润程度显著高于正常宫颈组织（P = 0.005 3），这表明TRMs在子宫颈癌的发生发展中可能发挥重要作用。

注：a. 试验流程概述；b. 不同的细胞亚群、样本来源以及标记基因的表达情况（颜色的深浅代表了基因表达的标准化程度）；c. TRMs（红色）和非TRMs（蓝色）之间的差异表达基因（DEGs）；d. TRMs（红色）和非TRMs（蓝色）中指定基因的表达；e. TRMs中与免疫反应相关的基因（颜色深浅代表P值的大小）；f.TRMs富集在与免疫反应相关的基因集中；g.每个样本中TRMs（红色）和非TRMs（蓝色）的比例；h. 正常宫颈和CC组织中细胞亚群的比例；i来自CC（上）和正常宫颈组织（下）切片的CD103（绿色）、CD3（红色）和4,6-二氨基-2-苯基吲哚（DAPI，蓝色）的代表性免疫荧光标记。图1 TRMs比非TRMs更具免疫反应性

此外，TRMs表达更高水平的组织驻留相关基因（如TGFB1和ITGB7）、细胞毒性基因（如GZMB和PRF1）以及趋化因子基因（如CXCL13和CCL5），这些基因与T细胞的组织驻留、细胞毒性和免疫应答密切相关(见图2)。

注：a.CC组织（蓝色）和正常宫颈组织（粉色）的TRMs分布；b.CC组织中TRMs与正常宫颈组织中TRMs之间的差异表达基因；c.功能特征基因的表达情况（颜色的深浅代表了基因表达的平均强度）；d.CC组织中TRMs的GO术语分析（颜色的深浅代表了P值的大小）。

图2 子宫颈癌肿瘤微环境中TRMs的特征

TRMs亚群的分子特征与功能

通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）方法，研究人员鉴定出六个CD8+ TRM亚群和一个CD4+ TRM亚群，进一步揭示了TRMs的分子异质性。其中，CXCL13+ CD8+ TRMs和PLAC8+ CD8+ TRMs在肿瘤微环境中具有显著不同的丰度和分子特征。CXCL13+ CD8+ TRMs在肿瘤组织中的丰度显著高于正常组织（P = 0.002 2），而PLAC8+ CD8+ TRMs在肿瘤组织中的丰度则显著低于正常组织（P = 0.000 92）。CXCL13+ CD8+ TRMs同时表达细胞毒性分子（如GZMB和PRF1）和抑制性分子（如LAG3、TIGIT、PDCD1、HAVCR2和CTLA4），显示出其在抗肿瘤免疫反应中的复杂作用。相反，PLAC8+ CD8+ TRMs则主要表达细胞毒性分子，显示出高度的细胞毒性特征。

注：a.TRMs的不同亚群和标记基因的表达情况；b.七个TRM亚群中前三个差异表达基因的相对表达水平；c.不同组织和类型中七个TRM亚群的比例。图3 12 945个TRMs的单细胞转录组概况

TRMs与患者预后的相关性

研究还发现，CXCL13+ CD8+ TRMs和PLAC8+ CD8+ TRMs的标志性基因集得分与接受放疗的子宫颈癌患者的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）正相关。具体数值显示，CXCL13+ CD8+ TRMs的基因集得分高的患者，其OS和PFS显著优于得分低的患者（P值分别为0.029和0.01）。这一发现表明，这些TRMs亚群可能作为新的预后标志物，有助于预测患者的临床结局。

TRMs与上皮细胞的相互作用

此外，研究团队还探索了TRMs与肿瘤微环境中上皮细胞的相互作用。通过CellChat分析，发现上皮细胞与CXCL13+ CD8+ TRMs和PLAC8+ CD8+ TRMs之间的相互作用在肿瘤组织中更为活跃。特别是，HLA-E与NKG2A的相互作用在CXCL13+ CD8+ TRMs中更为显著，这可能与T细胞的抑制和肿瘤生长的促进有关。这一发现为理解TRMs在肿瘤微环境中的复杂作用提供了新的视角。

总结

本研究深入剖析了子宫颈癌中TRMs的异质性，并揭示了特定TRMs亚群与患者预后的直接联系。这一发现不仅丰富了我们对肿瘤免疫微环境的理解，也为未来的免疫治疗提供了新的靶点。特别是，TRMs的细胞毒性和免疫检查点分子的表达特征，为免疫检查点抑制剂治疗的个性化应用提供了可能。此外，本研究还强调了TRMs在病毒防御中的作用，为HPV相关肿瘤的治疗提供了新的思考角度。随着免疫疗法的不断发展，深入理解肿瘤免疫微环境中的细胞异质性，将有助于开发更为精准有效的治疗策略，以期改善患者的临床获益。

参考文献

WANG F, YUE S, HUANG Q, et al. Cellular heterogeneity and key subsets of tissue-resident memory T cells in cervical cancer[J]. NPJ Precis Oncol, 2024, 8(1): 145. DOI: 10.1038/s41698-024-00637-3.

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编辑：连翘

二审：石头

三审：清扬

排版：半夏v