摧毁江南大营，攻占苏锡常后，洪仁玕、李秀成、陈玉成等人就研究决定进行第二次西征。 集中太平军精锐主力，由英王陈玉成和忠王李秀成分别统带，在长江南岸、江北向西平行推进，直捣湘军后方基地之一的湖北，迫使湘军撤安庆之围，回救武昌。

同时，以侍王李世贤、堵王黄文金等率部直攻皖南，威胁曾国藩设在祁门的湘军大营，策应李秀成的南路大军。但这个针对湘军后方空虚、避免内线消耗战，而以外线长途奔袭形成的钳形攻势，瓦解湘军围攻安庆的正确作战计划，却在具体执行过程中一波三折。

8月，陈玉成率北路军先行，但他一再拖延迟误，先在安徽定远、寿州一带与清军作战。10月抵达桐城后，又未按计划西入湖北，竟突发奇想欲直接破解安庆之围，遂寻找多隆阿的黑龙江马队展开决战。而多隆阿已奉胡林翼之命，率部撤至桐城西南数十里的挂车河，与驻扎青草塥的李续宜军连成一线，相互策应，严阵以待。

多隆阿率麾下剽悍善战的黑龙江骑兵向李续宜部靠拢后，处于以逸待劳，以静制动的主动态势。咸丰十年十月中下旬，陈玉成率军大举袭来，两军展开激战，多隆阿、李续宜接连挫败陈玉成，屡屡获胜。（铁马冰河wu作品）十月二十八日，多隆阿、李续宜又分进合击，大破陈玉成军，攻破太平军营垒四十余座，并重创其军，太平军死伤惨重。

十一月，不甘心失败的陈玉成又企图攻破枞阳以解安庆之围，孰料又被湘军水陆师挫败，损失不轻。经过两次失败后，陈玉成才感觉到直接破解安庆之围很难做到，遂决定执行原定围魏救赵计划，稍事休整后即进军湖北。

陈玉成与湘军以及配合其作战的多隆阿黑龙江骑兵在安徽桐城、枞阳一带恶战了三个多月，虽没有获胜，却也牵制了胡林翼的行动；为了支援和指挥前线作战，胡林翼竟然不顾第二线兵力严重不足防守空虚的实际情况，于当年十二月中，将大营由英山移往太湖。而英山是大别山之要隘，距鄂东重镇黄州不到两百里，胡林翼这样做，就等于门户洞开，为陈玉成进军湖北开启了大门。

咸丰十一年（1861）正月，陈玉成率军大举西进，二十九日在乐儿岭大破设防于此的余际昌军，余部有七个营（清军一营约有500人左右），被太平军团灭四营。二月四日，陈玉成督军攻占英山，七日克蕲水，八日命兵卒换上湘军战衣 ，冒用湘军旗号骗开黄州城门，一举袭夺之。黄州府是湖北的重要財赋之地，粮食主产区，漕粮征额达到全省一半；而且黄州府是军事要地，东距大别山，西距武汉均只有百里之遥。

当时的汉口无城墙、壕沟等防御工事，而且整个武汉三镇仅有两千多陆营守军，骑兵数百。这就意味着，只要陈玉成大军继续西进，不仅汉口唾手可得，即便城池坚固但守军羸弱的武昌、汉阳也不难迅速攻下。当时，陈玉成部先锋已经进至距汉口不足四十华里的滠口，可谓近在咫尺。

面对太平军逼近武汉，自己又远在太湖、鞭长莫及的危殆情况，本已患病的胡林翼惊惧异常、悔恨莫名，病情加重，吐血数升而不止，对左右哀叹道 ：

“临死而得罪一省之官民，何颜复立于人世哉”！《陶凤楼藏名贤手札》

胡林翼不顾病体虚弱， 三次急信向水师求援。二月十一日，他在一天内又连发四封急信给李续宜，信中说：

“贼入黄州，恐日内又假冒官军，分兵掳船渡江，扰入武汉矣” ！《名贤手札》

太平军大兵压境，武汉城内一日数十惊，官绅更是惊恐万状，纷纷携带金银细软出逃，民众也扶老携幼出城藏匿——

“人民一空，不堪笔述，各粮台、军火总局闻警散尽，阎丹初（阎敬铭）呼唤不灵，愤极自尽，几断气......。《鄂城定变》”

胡林翼留在武昌的妻子也仓促携带幼子出逃。史载，太平军逼近武汉时，城中秩序大乱：

“狱囚汹汹欲出，游匪复宣传贼至，将乘间为乱，奸民竟公开抢劫 ” 。

布政使唐训方亲自带兵巡察，格杀抢匪数人后秩序才稍稍稳定下来。

遗憾的是 ，陈玉成却没有把握住这绝佳时机，并未乘武汉防守空虚、军民慌乱之机，挥师直趋武昌，而是在其先头部队于滠口遇挫之后，即犹豫不决，瑟缩不前；后来他更轻信英国使节巴夏礼的谎言和“劝告”，竟然放弃进攻武汉，屯兵黄州，旋即分兵攻取德安、孝感、随州等地。这一延误，就为李续宜军和湘军水师回援武汉提供了充足的时间。陈玉成出此下策，与李秀成一心经营苏福省、对西征抵触、其南路军拖拖拉拉、没有及时赶到，不能配合陈军对武汉形成夹击攻势，也有很大的关系。总之，因陈玉成、李秀成患得患失，过于看重自身既得利益，这场轰轰烈烈的“围魏救赵” 军事行动终告失败。