2024年5月9日，和誉医药与艾力斯联合宣布开展口服PD-L1小分子ABSK043与甲磺酸伏美替尼片联合用药治疗晚期非小细胞肺癌的临床研究，本合作研究是一项多中心、开放的II期临床试验，内容包括ABSK043联合伏美替尼新药临床试验申请（IND或CTA）、临床剂量爬坡及剂量扩展的探索性临床试验。
现在都2024年了，难道忘了那些年PD-(L)1单抗联合EGFR抑制剂在临床试验上的各种惨痛失败经验么，是谁给的勇气，还继续往这条路去蹚？
PD-(L)1单抗国外有4大名药，分别为O药（nivolumab）、K药（pembrolizumab）、I药（durvalumab）和T药（atezolizumab），它们和EGFR抑制剂的联合用药临床试验全都以失败告终，主要问题归咎于肝毒性和肺毒性。
图1 失败的PD-(L)1+EGFR组合临床试验（丰硕创投整理）
先说说肝毒性，从下图可以看出，3代EGFR抑制剂和1代EGFR抑制剂相比，1代EGFR抑制剂具有更强的肝毒性，所以以往那些PD-(L)1+EGFR组合失败的原因，在于当时的历史局限性（临床试验大多在2014年前后登记），不得不选择更为成熟的1代EGFR抑制剂，而3代EGFR抑制剂则不会出现较高和较强的肝毒性。
图2 3代EGFR抑制剂临床试验（丰硕创投整理）
然后说到肺毒性，哪怕放到现在，奥希替尼在TATTON和CAURAL试验里突然暴增的肺毒性，和经过大规模人群检验的FLAURA试验极低的肺毒性相比，依旧是存在矛盾的，无论是单药还是联用PD-(L)1单抗。
是否真的奥希替尼出了问题？通过图2可以发现，在3代EGFR抑制剂里，随着受试者人群规模的扩大，奥希替尼的肺毒性要远高于另一款3代EGFR抑制剂伏美替尼，也就意味着，具有更低肺毒性的伏美替尼具有更大的联用潜力。
若我们再考虑下，PD-(L)1+EGFR组合里的肺毒性，会否与PD-(L)1单抗有关，从底下的图3可以得知，4款国外知名PD-(L)1单抗里，有3款和化疗相比，具有明显的肺毒性，因而和奥希替尼具有重叠毒性不良事件（肺毒性）的PD-(L)1单抗，它们一旦联用，免不了会造成更高比例和更强的肺毒性。而Atezolizumab则表现为更强的肝毒性，这在图1的PD-(L)1+EGFR组合临床试验也是相匹配的。
也就是说，PD-(L)1+EGFR组合里的肺毒性，PD-(L)1单抗脱不了关系。
图3 PD-(L)1单抗在NSCLC里的临床试验（丰硕创投整理）
现有披露临床数据的PD-L1口服小分子抑制剂里，INCB086550（138例患者）、INCB099280（86例患者）、INCB099318（42例患者）、CA-170（71例患者）、GS4224（18例患者）和ABSK043（22例患者），合计200多例患者，都没出现过肺毒性。
所以制约PD-(L)1+EGFR组合里的肝毒性和肺毒性，在3代EGFR抑制剂伏美替尼+PD-L1口服小分子抑制剂这一组合里，已经不再是主要的拦路虎了。
更为关键的，与PD-(L)1单抗相比，PD-L1口服小分子抑制剂用药剂量易调整，可以更好的管控毒副作用，以及更低的免疫相关副作用（irAE），更加适合与EGFR抑制剂联用。
而且在众多披露临床初步数据的PD-L1口服小分子抑制剂里，和誉医药的ABSK043的ORR是最高的，达到27.3%，排第二的是INCB099280，ORR为25%，但出现了周围神经病变和肝毒性（ALT升高），排第三的是INCB086550，ORR为21.4%，但由于周围神经病变而终止开发了。另外两款在学术会议上披露临床数据的竞品，CA170和GS4224，都未出现PR。还有一款CCX559，也没披露PR数据。
安全性上，ABSK043未发生剂量限制性毒性事件、未发现周围神经病变事件、未发现ALT/AST升高，是目前潜在最优的PD-L1小分子抑制剂。
所以，就出现了伏美替尼联用ABSK043这一组合，用于探索治疗EGFR突变的NSCLC患者，是目前唯一一款联用EGFR抑制剂的PD-L1小分子抑制剂。
EGFR、PD-L1和NSCLC这3个字眼一起出现，这一疗法的市场前景是相当可观的。
2024年2月国家癌症中心杂志发布了我国最新的癌症统计数据，中国2022年新诊断肺癌达106万例，结合其它公开资料，NSCLC约占肺癌的85%，初诊时IV期NSCLC约占50%，NSCLC中EGFR突变人群约占50%，EGFR突变NSCLC患者中PD-L1表达（>1%）约占50%（DOI：10.1038/s41598-021-96938-9），也就意味着伏美替尼+ABSK043这一组合的每年潜在人群达11.26万人，考虑到中国医保参保率达95%，参考3代EGFR抑制剂进医保后的年费大约在7万左右，EGFR突变且PD-L1表达的转移性NSCLC的中国市场空间至少在74亿人民币以上。若这一组合挺进一线，PFS/DOT时间有可能接近2年，市场空间更将翻倍至超百亿人民币。
结语
在遭遇了初代候选分子的周围神经病变毒性反应和未出现PR的挫折之后，目前仍活跃在临床阶段的PD-L1口服小分子其实面临了一个很大的问题，就是如何越过现有PD-(L)1单抗这座大山。
有的挑战超高难度的脑部肿瘤；有的联合溶瘤病毒挑战罕见肿瘤CSCC的新辅助治疗；有的挑战临床证据更充分，但竞争力相对没那么大的组合，直接把PD-(L)1单抗替代成PD-L1小分子，联用KRAS G12C、VEGF和CTLA-4等抑制剂。
从PD-(L)1单抗+EGFR抑制剂失败的临床试验中吸取教训，如肝毒性和肺毒性，推出更加合适的PD-L1小分子ABSK043联合3代EGFR抑制剂伏美替尼，本身就是一个de-risk的组合。PD-(L)1单抗解决不了的临床问题，如EGFR突变NSCLC，本身就具有较高的临床价值。EGFR突变NSCLC这一适应症，本身就具有较大的商业价值。
道路本就曲折的，诚然关于PD-(L)1和EGFR这一组合还有许多有待解决的疑点，但说比做，永远都容易。现在和誉医药和艾力斯有信心去冲刺这一高峰，到底是重蹈前辈们的覆辙，还是走进新的早已埋伏好的陷阱，亦或是真的蹚出一条路来，咱们拭目以待，等待这一组合未来拿数据说话。
展望未来，PD-(L)1单抗联合其它药物由于安全性问题（肝毒性、肺毒性、血小板减少等）而导致试验失败的，这些适应症都是PD-L1口服小分子的潜在重要突破口，如ALK易位/阳性NSCLC（联合ALK抑制剂Crizotinib/Alectinib），TNBC（联合PRAP抑制剂Pamiparib），HR+/HER2-乳腺癌（联合CDK4/6抑制剂Abemaciclib），HER2+乳腺癌（联合HER2 ADC药物T-DM1），DLL3阳性ES SCLC（联合DLL3 ADC药物Rova-T）。尤其是以Dxd毒素为代表的enhertu，间质性肺炎的存在提高其与传统PD-(L)1单抗联用的门槛，而这对于PD-L1口服小分子是不存在的。
像上面这一段提到的潜在每年中国新发晚期患者人群，据公开资料披露的初诊时晚期比例及各基因突变比例，ALK阳性NSCLC大约有2万人，TNBC大约有5千人，HR+/HER2-乳腺癌大约有2万人，HER2+乳腺癌大约有7千人，DLL3阳性ES SCLC大约有4.7万人，合计约10万人，加上前文提及的十几万人，单纯国内的PD-L1小分子就有小数百亿的市场空间了。
这次PD-L1小分子联合EGFR抑制剂的首次临床探索，是PD-L1小分子里程碑式的一步，若这一走通的话，将会拓展到上文提及的更多潜在适应症，PD-L1小分子也将自成一座大山，而不必跨过现有PD-(L)1单抗这座大山。对于站在PD-L1小分子赛道联合用药的先锋者——ABSK043，这项资产未来也将给和誉医药带来相匹配的回报，及享有潜在首创/最佳药物的溢价。
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