编者按：近年来，糖尿病治疗领域不断涌现出新的理念和技术，推动着临床实践的变革。《中国糖尿病防治指南（2024版）》（下文简称“2024版CDS指南”）的发布，不仅强调了降糖达标的重要性，更突出了个体化治疗和心肾保护的必要性。与此同时，恒瑞医药在代谢领域的积极布局，众多创新产品的涌现，为糖尿病治疗注入了新的活力。钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）作为近年来备受瞩目的降糖药物，不仅在降糖方面表现出色，更在心血管和肾脏保护方面展现出独特优势，为糖尿病患者的综合管理提供了新的思路和选择。
本期中，上海交通大学医学院附属新华医院苏青教授深入探讨了2024版CDS指南治疗路径更新的原因以及SGLT2i的临床应用价值，旨在为临床决策提供参考依据。
《国际糖尿病》
2024版CDS指南治疗路径相较于上一版本，强调了降糖达标在糖尿病治疗中的核心地位，同时注重根据患者伴发心肾疾病情况进行个体化的起始治疗。请问这一治疗理念转变的原因是什么？
苏青教授：2024版CDS指南在T2DM高血糖治疗路径上，相较于2020版有较大调整，尤其是起始药物治疗方面。2020版起始药物治疗未分层，无论何种情况，均建议以二甲双胍起始。而2024版指南更强调根据患者临床特征（尤其是并发症及共病情况）决定起始药物。对于合并动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）及其高风险人群以及合并心衰、慢性肾脏病（CKD）的患者，起始应选择对这些共病有获益证据的降糖药物，主要是SGLT2i和胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）。对于没有这些共病因素的患者，则根据是否合并超重/肥胖来决定起始药物。
做出这一修改的关键因素主要有两点。其一，国内外大量研究显示，糖尿病患者出现心血管疾病（CVD）以及CKD的共病情况极为普遍。如CAPTURE研究发现，全球和中国均约有1/3的T2DM患者合并CVD，且在这些心血管疾病中， ASCVD的占比很高，接近95%。同时，糖尿病患者出现CKD共病的情况也很常见，约为30%。其二，糖尿病患者的预后与这些共病密切相关。我国大样本流行病学调查显示，中国糖尿病患者中约43%的死因是CVD，在糖尿病患者死因中居首位。并且，糖尿病患者的肾性死亡风险是非糖尿病患者的约13倍。
这表明CVD和CKD是影响糖尿病患者预后的主要共病。因此，若要改善糖尿病患者预后，不能仅关注血糖，还需在控制血糖的同时，加强对CVD和CKD的治疗。过去，降糖治疗与心血管和肾脏保护相对独立，主要是因为既往的降糖药物缺乏独立于降糖之外的心血管和肾脏获益。近年来，新型降糖药物的问世改变了这一局面。国外多项糖尿病降糖药物的心血管结局研究（CVOT）以及肾脏结局研究显示，部分新型降糖药物在降糖的同时，具备独立于降糖之外的心血管和肾脏保护作用。
在这样的背景下，新版指南明确指出，对于合并ASCVD、心衰以及CKD共病因素的T2DM患者，降糖治疗需实现两个目标：一是控制好糖代谢；二是在控制糖代谢的同时，使用具有心肾保护作用的降糖药物。
《国际糖尿病》
恒瑞医药在代谢领域布局了多个产品，涵盖多种作用机制。您能否从整体上评价一下恒瑞代谢产品家族在糖尿病治疗领域的地位和意义？
苏青教授：近十年来，我国在科学技术的各个方面都取得了显著进步。在内分泌代谢药物领域，过去主要是外资企业和合资企业占据主导地位。在降糖药物方面，除了外资企业，本土企业如中美华东、甘李、通化东宝等较为知名，而恒瑞医药此前给人的印象更多是在降糖药物以外的领域，尤其是肿瘤药方面实力强劲。
近年来，恒瑞医药在延续自身传统优势的同时，在降糖药物领域也积极创新。其推出了多种口服新型降糖药物，如SGLT2i恒格列净、DPP-4i瑞格列汀、恒格列净二甲双胍缓释片固定复方（FDC）制剂等，预计今年将上市一款由二甲双胍、DPP-4i和SGLT2i组成的三联FDC制剂，这将是国内首款三联FDC降糖制剂。此前国内的FDC制剂主要是两联组合，三联制剂的出现将进一步提升患者用药的便利性和依从性。
在注射制剂方面，恒瑞医药同样成果颇丰。其研发管线中包括GLP-1RA、GIP/GLP-1双受体激动剂。此外，还有口服小分子GLP-1RA等。这些药物都是当前国际国内降糖领域备受关注的创新药物。
恒瑞医药代谢产品家族丰富了糖尿病治疗的药物选择，其涵盖多种作用机制的产品为不同病情、不同需求的糖尿病患者，甚至肥胖患者，提供了更多个性化的治疗选择。
《国际糖尿病》
根据国内外最新权威指南，SGLT2i除了降糖之外，心肾保护作用也尤为突出，无论是在合并还是不合并糖尿病的患者中。请您谈谈对SGLT2i的看法。
苏青教授：SGLT2i在降糖药物的心血管肾脏保护方面具有里程碑意义。2015年之前普遍认为，对于有一定病程的糖尿病患者，降糖治疗虽能较好地控制代谢，降低微血管病变风险，但对于大血管病变并无额外获益。
2015年发布的EMPA-REG研究，是首个证明降糖药物具有独立于降糖作用以外的心血管保护作用的临床试验，次年又发表了该研究肾脏结局的结果，同样显示SGLT2i具有独立于降糖作用以外的肾脏保护作用。这些结果的发表，极大地增强了糖尿病领域专家的信心，促使降糖药物的选择发生了重大变化。
2016年，GLP-1RA中的利拉鲁肽和司美格鲁肽也取得了心血管保护的阳性结果。此后，国际上糖尿病相关指南在降糖药物选择方面进行了大幅更新。
后续研究进一步将对象从糖尿病患者扩展到非糖尿病患者。多项研究，如DAPA-CKD、DAPA-HF等均显示，SGLT2i于非糖尿病患者，也有肾脏保护作用及心衰获益。
此外，研究还发现，当eGFR（估算肾小球滤过率）较低，如低于45 ml/（min·1.73m2）时，对于糖尿病患者来说，SGLT2i的降糖作用虽有所减弱，但仍有心衰获益以及肾脏保护作用。因此，这类药物如今已不仅仅被视为降糖药，还被作为心衰治疗药物和肾脏保护药物，受到心血管专家和肾脏专家的广泛关注。
《国际糖尿病》
目前国内上市的SGLT2i有5大类，其中恒格列净作为国内首创原研的SGLT2i，心肾保护作用的研究正在进行中。请问您对该研究结果有怎样的预期？您认为不同种类SGLT2i的心肾保护作用是否具有类效应？
苏青教授：目前，不断有新的SGLT2i问世。这类药物的基本药理作用都是通过减少肾脏对葡萄糖的重吸收，增加肾脏对葡萄糖的排泄来实现降糖作用。从这一作用机制来看，不同种类的SGLT2i应该具有较强的类效应。
不过，既往有关SGLT2i的CVOT结果并不完全一致，原因较为复杂，包括患者选择差异等因素。目前，国内的一些SGLT2i，包括恒格列净，都在开展心血管和肾脏保护作用的研究。
我认为，SGLT2i在心衰以及肾脏保护作用方面应该具有很强的类效应。基于既往研究，恒格列净在心衰以及肾脏保护作用方面有较大可能性获得正面的阳性结果。如果这些研究能证实恒格列净的心肾保护作用，将为糖尿病患者和相关心肾疾病患者提供更多的治疗选择，进一步丰富SGLT2i在心肾保护领域的证据，推动该类药物在临床中的广泛应用。
总结：2024版CDS指南的发布标志着糖尿病治疗理念的重大转变，从单纯的降糖达标向个体化治疗和心肾保护并重的方向发展。随着新型降糖药物如SGLT2i和GLP-1RA的广泛应用，糖尿病患者的心血管和肾脏保护得到了更多关注。这些药物不仅在降糖方面表现出色，还在多项研究中证实了其独立于降糖作用之外的心肾保护效果。与此同时，恒瑞医药等国内企业在代谢领域的创新布局，为糖尿病治疗提供了更多选择，尤其是即将上市的三联复方制剂和新型GLP-1类药物，有望进一步提升患者的用药便利性和依从性。未来，随着更多心肾保护作用的研究数据出炉，SGLT2i等新型降糖药物将在糖尿病综合管理中发挥更大的作用，助力改善患者的长期预后。
