编者按

二甲双胍作为久经考验的降糖药物，不断展现出令人惊喜的额外获益，吸引着医学界探索和发现。二甲双胍不仅显著且持续地降低糖尿病相关终点、心肌梗死及全因死亡风险，在预防糖尿病方面表现也十分出色，在预防老年痴呆和改善多囊卵巢综合征（PCOS）等疾病的防治中也积累了越来越多的证据。在最新发表的常青树《中国糖尿病防治指南（2024版）》[1]（以下简称“新版指南”）中，关于糖尿病前期、轻度认知减退或痴呆、PCOS等疾病均有所涉及。本刊邀请中国医学科学院阜外医院李光伟教授结合新版指南，就二甲双胍的这些降糖外获益进行解读。

预防为先：二甲双胍在糖尿病前期患者中的应用

对糖尿病前期进行有效干预，可显著降低其进展为2型糖尿病（T2DM）的风险[1]。《中国成人糖尿病前期干预的专家共识（2023版）》指出，对于极高风险人群（HbA1c>6%）和高风险人群[空腹血糖受损（IFG）合并糖耐量减低（IGT）人群、单纯IFG或IGT合并1种及以上的其他糖尿病危险因素者]，需要在生活方式干预基础上联合药物治疗[2]。

二甲双胍在糖尿病前期人群中的证据较为充分，已被多项研究证实降低糖尿病前期人群发生糖尿病的风险。新版指南[1]引用了中国糖尿病预防研究（CDPP）：“一项多中心、开放标签的随机对照试验（RCT）中，通过进行了中位时间达2年的随访，显示在1678例中国成人糖尿病前期受试者中，与单纯生活方式干预组相比，二甲双胍联合生活方式干预组进展为糖尿病的风险显著降低17%”（图1），并可带来降低体重、改善β细胞功能等获益；值得一提的是，高血压合并肥胖亚组结果更引人注目，二甲双胍联合生活方式干预组相较单纯生活方式干预组的糖尿病发生风险降幅高达47%[3]。2024年底发表的MeMeMe研究显示，二甲双胍（1700 mg/d）在预防代谢综合征（MetS）患者发展为T2DM方面具有显著效果。该研究纳入近1500例MetS受试者，平均随访3年，与安慰剂相比，二甲双胍组T2DM发病率降低80%，二甲双胍联合地中海饮食组T2DM发病率降低92%（图2）[4]。新版指南[1]提到：“经过强化生活方式干预6个月后，如果效果不佳，可考虑药物干预。其中二甲双胍和阿卡波糖在糖尿病前期人群中长期应用的安全性证据较为充分，而其他药物长期应用时则需要全面考虑费用、不良反应、耐受性等因素”。

图1. CDPP研究：二甲双胍联合生活方式干预进一步降低糖尿病发生风险达17%

图2. MeMeMe研究：二甲双胍单药及联合地中海饮食可显著降低T2DM发生风险

在阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）与高血糖部分，新版指南[1]指出：“OSA是胰岛β细胞功能受损、胰岛素抵抗、IGT和T2DM的独立危险因素”。一项研究探讨了二甲双胍对OSA患者葡萄糖代谢和线粒体功能的影响。结果显示，二甲双胍显著改善OSA患者的骨骼肌线粒体呼吸能力和动态平衡。这表明，二甲双胍可能通过改善线粒体功能来预防OSA患者发生糖尿病[5]。

改善认知功能：二甲双胍在老年痴呆防治中的应用

认知障碍按其严重程度分为轻度认知障碍（MCI）和痴呆，后者按照病因可分为阿尔茨海默病（AD）、血管性痴呆（VaD）、路易体痴呆（DLB）、额颞叶痴呆（FTD）、帕金森病痴呆（PDD）等，其中AD是最常见的痴呆类型[6]。有研究发现，T2DM患者发生痴呆风险更高[7,8]；T2DM或糖尿病前期患者从MCI进展至AD的时间加快3.18年[9]。糖代谢异常导致AD的可能机制见图3[10]。新版指南[1]指出：“对65岁以上的老年糖尿病患者在初诊时及以后每年的随访中，应进行轻度认知功能减退或痴呆的早期筛查（B）”。

图3. 糖代谢异常导致AD的可能机制

二甲双胍在改善认知功能方面的潜力受到越来越多关注。多项研究发现，二甲双胍不仅能够降低T2DM患者的认知衰退风险，还可改善AD和MCI的症状[11-14]。一项芬兰研究发现，长期使用二甲双胍的T2DM患者，AD风险降低15%；尤其每天服用2000 mg者，AD风险降低11%，显示出一定的剂量依赖性[11]。一项纳入中国台湾14 558例受试者的回顾性队列研究也发现，与未使用二甲双胍的老年T2DM患者（年龄≥60岁）相比，使用二甲双胍的老年人患痴呆症的风险下降66%，且二甲双胍的保护作用呈剂量依赖性，其日剂量和累积剂量越高，风险降低越多（图4）[15]。此外，去年在Cell杂志上发表的二甲双胍延缓灵长类衰老的数据也显示，二甲双胍显著延缓了大脑中多种神经细胞及肝脏中肝细胞的衰老进程，相当于将这些细胞的衰老速度减慢了5~6年，换算为人类年龄约为15~18岁[16]。

图4. 二甲双胍与T2DM痴呆风险降低相关，且具有剂量依赖性

2021年中国《糖尿病患者认知功能障碍专家共识》推荐，在适当条件下，可考虑优先使用有益的降糖药物（如二甲双胍）对有认知功能障碍的糖尿病者进行血糖控制，同时密切关注认知功能变化情况[17]　　

改善胰岛素抵抗：二甲双胍在PCOS患者中的应用

PCOS是育龄女性常见的内分泌紊乱疾病，其主要特征之一是胰岛素抵抗[18]。二甲双胍可以改善外周胰岛素抵抗，自20世纪90年代以来被用于PCOS治疗，在缓解高雄激素血症、促进排卵、提高妊娠率、减少流产率等方面发挥了重要作用[19]。一项研究发现，二甲双胍治疗组的PCOS患者有50%可恢复自发排卵，妊娠率达到18.3%，而联合促性腺激素治疗的妊娠率可达36.6%[20]。

中国学者的最新研究全面解析了二甲双胍治疗PCOS的机制。抗米勒管激素（AMH）在女性中主要由卵巢颗粒细胞分泌，调控卵泡生成，成年女性高AMH水平反映了卵巢多囊性改变[21]。综合分析显示，二甲双胍治疗后，AMH水平显著降低。特别是年龄<28岁的PCOS患者，二甲双胍表现出明显的AMH抑制作用。即使治疗时间不超过6个月或剂量不超过2000 mg/d的患者，血清AMH水平也显著下降[22]。

新版指南[1]指出：“应用二甲双胍治疗的育龄期T2DM患者以及严重胰岛素抵抗使用二甲双胍治疗的PCOS患者，可在服用二甲双胍的基础上妊娠，孕后是否停用二甲双胍，需视血糖及患者意愿综合判断”。

结语

新版指南[1]强调：“二甲双胍是目前最常用的降糖药，具有降糖效果好、不增加低血糖风险、具有多种降糖之外的潜在益处、费效比优越、药物可及性良好等优点”。二甲双胍作为经典降糖药，就像一棵常青树，在降糖树干上不断开枝散叶，焕发新的生机。除了本文提到的预防糖尿病、改善认知障碍、改善PCOS胰岛素抵抗，还有更多的研究发现，二甲双胍可能以腺苷酸激活蛋白激酶（AMPK）依赖的方式在炎症、骨关节炎、衰老以及肿瘤等疾病中发挥潜在治疗作用。未来二甲双胍还会带来哪些降糖外获益，让人们充满期待。

注：上述二甲双胍降糖外获益尚未在中国获批适应症，本文仅供医疗卫生专业人士学术交流。

参考文献

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21. 中国医师协会生殖医学专业委员会. 中国实用妇科与产科杂志. 2023; 39(4): 431-439.

22. Zhou Z, et al. J Ovarian Res. 2023; 16(1):123.

专家简介

李光伟 教授

中国医学科学院阜外医院

主任医师，中国医学科学院阜外医院内分泌科学科带头人

曾任七、八两届中华医学会内分泌学分会副主任委员

现任老年保健研究会名誉主任委员，卫生部疾病预防控制专家委员会委员，中国医学科学院糖尿病中心专家委员会副主任

《中华内分泌代谢杂志》副主编

1970年毕业于中国协和医科大学，从事内科及内分泌科临床医疗工作40余年，在内分泌及代谢性疾病领域具有丰富的临床经验并享誉极高的学术地位。主要研究领域是糖尿病“蜜月期”的诱导，糖尿病及其心血管疾病防治及胰岛素抵抗高血压。其参与和主持的中国大庆糖尿病预防研究被称为世界糖尿病预防研究的里程碑。发表中、英文论文数百篇，其中《柳叶刀》系列4篇。爱思维尔历年高引用中国学者之一。2004年被列为国务院具有突出贡献的专家。

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