李自成多次被清军击败，心里对清军犯怵，不过攻打手下败将左良玉，他倒挺有底气。1645年3月上旬，他带兵到湖北潜江，宣称要攻打左良玉所在的武昌。左良玉虽多次打败张献忠，却不是李自成对手，且与南明实权派阉党余孽有矛盾，便借口“清君侧”“救太子”，率部离武昌顺江东逃。

李自成没费一兵一卒就拿下战略要地武昌，可听闻满清阿济格大军追来，前锋吴三桂已近武昌，他慌了神。在武昌只待两天就匆忙离开，还把城拱手让给阿济格，以追左良玉为由沿江逃往九江。山海关、潼关恶战及诸多遭遇战皆败，大顺军信心受挫，患了“恐清症”，见清军就逃，无心战斗。

李自成带领大顺军主力从武昌撤离后顺江东而下，目标是长江重镇九江。清军在武昌稍作休整就出城追击，阿济格率清军水陆并进，紧咬不放。大顺军到富池口时人困马乏，李自成下令扎营过夜。当晚清军追来夜袭，长途跋涉的大顺军仓促应战，损失惨重。《绥寇纪略》载，李自成此前在武昌外围交火兵败东逃，到富池口天黑人疲扎营，清军哈宁阿部乘胜追击。

哈宁阿乘胜追击，一路追到富池口。他派人侦查摸清了贼营情况后，挑选精锐士卒，径直逼近李自成的营帐。李自成陷入困境，无奈将三名妾室投入江中，偷偷越过富池口逃走了。

富池口地处湖北与江西交界，是长江沿线军事要冲。李自成在富池口夜战中全程处于被动，基本没组织起有效抵抗，老营被清军攻破，损失巨大。危急时，他带少数亲信到江边想乘船逃走，清军战船追来，箭如雨下。他让军士将三个小妾抛入长江，率数百亲兵逃命，不少大顺军投江或被擒杀，浮尸满江。李自成率残兵撤到九江西，清军紧追不舍，他只好弃九江西向西南逃窜。

李自成带着数百残兵败将，失魂落魄地一路奔逃。运气不错，他们碰上了白旺所率的大顺军，这些人原是留守襄阳、德安等地的部队。他领着这数万人朝西南而去，到罗城山一查，辎重全没了，老营被清军剿灭，人员损失惨重，翻盘无望。

总体来看，大顺军自撤离武昌东逃时，虽对紧追的清军有过几次反击，却都失败了。大将刘宗敏混战中被清军打伤擒获，遭阿济格下令用弓弦勒死；军师宋献策被俘后下落不明；李自成几个叔叔和数十亲戚被清军擒斩，将士死伤被俘近十万。即便如此，李自成率残部从九江转向西南，往两湖交界山区转移，想和李过、高一功部汇合，以求东山再起。