抗生素耐药（AMR）已构成全球健康的重大威胁。超级细菌（superbug ），指具有抗生素耐药性的微生物亚群体，给人类带来了极大的健康隐患。据估计，AMR在2019年造成了100多万人死亡。现在，研究人员正在各种“藏污纳垢”之处“猎捕”能杀死超级细菌却对人体无害的噬菌体，噬菌体疗法是少数可能解决抗生素耐药的方法之一。不过，噬菌体疗法还面临很多挑战，目前只在紧急使用或“同情用药”的条件下使用，离大规模应用还有很长的路要走。

10月的一个清晨，莉莉安·穆西拉、马丁·乔治斯和摩西·加乔亚把实验服、医用手套和塑料冷藏箱装进了一辆白色丰田车，然后驱车离开了肯尼亚医学研究所修剪整齐的校园，向着郊区出发。他们的目的地是你能想到的最脏、细菌最多的地方：非洲最大的贫民窟之一基贝拉的污水处理厂、被污染的河流，以及拥挤不堪的铁皮屋商店和住房之间流动的废水。

■ 马丁·乔治斯是肯尼亚医学研究所莉莉安·穆西拉博士实验室的一名技术员。他正在将噬菌体移入细菌培养皿中。/杰斯·克雷格摄影

对大多数人而言，光是想到这些地方的致病细菌和病毒就会不寒而栗。但对于传染病研究者穆西拉来说，这些地方却满是有望治疗世界上最致命的超级细菌感染所需的秘密武器。穆西拉和她的团队正在寻找能感染细菌细胞并将其杀死，却对人类宿主无害的噬菌体。

新发传染病部门的首席科学家穆西拉解释说：“这当中的核心概念就是：敌人的敌人就是我的朋友。”

自20世纪40年代以来，抗生素一直是现代医学的基石，帮助人类延长了23年的寿命。但到了今天，许多类型的致病菌已经找到了逃避抗生素追杀的方法，这被称为抗生素耐药（antimicrobial resistance , AMR）。世卫组织将抗生素耐药列为人类面临的最紧迫的公共卫生威胁之一。研究人员估计，超级细菌（耐药菌）在2019年造成了100多万人死亡，AMR由此成为全球死亡的主要原因之一。

世界迫切需要新的抗生素，但自20世纪80年代以来，还没有发现新的抗生素类别。目前，鲜有制药公司在积极开发抗生素，噬菌体疗法是少数可能解决抗生素耐药的方法之一。

尽管噬菌体疗法仍是个新兴的研究领域，但自1917年被发现以来，它们已在前苏联和后苏联各国得到了安全有效的使用。来自欧洲和美国临床试验和紧急使用案例的新证据表明，即使对那些所有已知抗生素都无法治愈的感染，噬菌体也能进行安全有效的治疗。

8年前，穆西拉了解到抗生素耐药已构成肯尼亚面临的重大挑战，她随即着手开展了一个全国性的监测项目，测评肯尼亚各地住院患者体内细菌的抗生素耐药性。穆西拉和同事发现，尽管不带偏见的采集数据很难，但现有数据表明，约有60%记录在案的感染表现出了对多种抗生素的耐药性，包括最便宜、最易获得的抗生素。她的团队拉响了警报，但穆西拉的背景是开发新的临床诊断和治疗方法，所以她想做的不仅是发现问题，还有解决问题。

穆西拉：“感觉就像是我们在四处宣扬世界末日即将到来。我认为我们不能只是坐在这里，宣布事情很糟。我们想要找到解决方案。” 她在一个会议上听说了正在进行的噬菌体研究，于是回实验室起草了一份提案并于2016年正式开始了第一次噬菌体“猎捕”行动。

噬菌体“猎捕”行动

在内罗毕城市供水和污水处理公司，乔治斯和加乔亚扣好了蓝色实验服的扣子，戴上了一次性手套，小心翼翼地靠近了一个深水池的边缘，这是一片棕色的，还冒着泡的污水。污水中的细菌正忙着分解废物，而自然存在于环境中的噬菌体正忙于感染这些细菌，然后自我复制，再从这些细菌中分离出来，寻找下一个宿主。

在穆西拉的监督下，乔治斯把一个黄色塑料容器抛入污泥中，再用一根细绳把它拽了上来。他小心翼翼地将采集到的样本倒入实验容器，加乔亚给它贴上了“污水”标签后放进了冷藏箱。他们在污水处理厂前收集了很多样本，未经处理的污水从这里流入工厂。然后他们开车到了基贝拉。乔治斯踏入从层层的垃圾上冲刷而过的废水中，他在这里又收集了一波样本。

回到实验室，乔治斯和加乔亚把所有的样本倒在了一起，然后让污水通过一个过滤器除去了噬菌体之外的所有东西，噬菌体比最小的病毒和细菌还要微小。接下来，他们开始给噬菌体“投喂”细菌：耐药的肺炎克雷伯菌和铜绿假单胞菌，这是两种全球常见的病原体，也是穆西拉的研究重点。

第二天，两人将含有噬菌体的小滴液体滴在了培养皿中正在生长的细菌上。杀死细菌的噬菌体会在培养皿表面留下一个小的圆形空隙，表明这个地方的细菌已经被杀死了。然后，研究小组开始分离和纯化这种噬菌体。之后，他们会用几天时间对噬菌体基因组进行测序以了解发现了多少新噬菌体，并将其冷冻在零下80度以供未来研究。

噬菌体的发现相对快速而廉价，与传统的药物研究不同，它只需要基本的实验设备和技能。相比之下，找到一种新的抗生素需要10到15年的时间和至少10亿美元的资金投入。

■ 开发一种新抗生素可能需要10至15年时间和超过10亿美元。为了确保新药的可持续开发，行业、政府和慈善组织需要共同努力。/Ryan Chapman/Wellcome

匹兹堡大学的教授格雷厄姆·哈特福尔说：“不管是本科生还是高中生，基本上任何一个对这件事有一点点好奇心的人都能做好。” 他在匹兹堡大学负责“海洋-噬菌体”（SEA-PHAGES）项目，已经教了4万多名大学一年级的学生寻找噬菌体。

这对减少全球健康、研究和药物获取方面的不平等具有重要意义。现有证据（虽然极为有限）表明，非洲和亚洲的抗生素耐药负担最重。但许多发展中国家，包括撒哈拉以南非洲的37个国家，在国内都没有制药业，必须依靠从欧洲和美国进口医疗用品、药品和疫苗。

帮助发展中国家建立噬菌体研究能力的非盈利组织“噬菌体促进全球健康”（Phages for Global Health）的负责人托比·纳格尔：“我经常提到新冠大流行期间疫苗分配不公且速度缓慢，而且到现在仍然在延迟到达发展中国家。”

抗生素的可及性也存在同样的问题。许多发展中国家连基本的抗生素都无法持续获得，更不要说先进的药物或对某些耐药菌有效的联合抗生素了。例如，2019年，马拉维的研究人员报告称，只有48.5%的基本药物存在公共卫生机构，而其中一半以上药物一个疗程的费用超过了马拉维人的平均日薪，让人无法负担。噬菌体疗法可以在受抗生素耐药性影响最严重的国家开发，同时避免传统药物研发的成本和技术壁垒。

穆西拉：“对于发展中国家而言，这是个可行的解决方案。我认为这就是它了不起的地方。”

此外，非官方的实验证据表明，在细菌所在地发现的对应的噬菌体，其杀菌效力更强。穆西拉和团队将俄罗斯研究人员发现的噬菌体和肯尼亚发现的一组细菌进行了测试，结果证明俄罗斯发现的噬菌体对这组细菌无效。内罗毕灵长类动物研究所的噬菌体研究员艾薇也有类似经历，她和同事对来自格鲁吉亚的噬菌体和肯尼亚的细菌菌株进行了测试，发现格鲁吉亚的噬菌体的杀菌效果不如本地分离出的噬菌体。

■ 盘子里是一片细菌草坪，上面已经被噬菌体所感染

噬菌体通过与细胞表面的一个或几个受体结合而感染细菌。这种特性类似锁和钥匙的配对设计。在污水或河流等环境中，细菌会进化以逃避噬菌体，而噬菌体反过来会适应并重新获得感染细菌的能力。随着时间的推移，这种“军备竞赛”似乎创造了能高效杀死本地特定细菌的噬菌体。

穆西拉：“你看，这当中的地理差异很大。这就要求肯尼亚人寻找适用于肯尼亚本土感染病例的噬菌体。”

噬菌体研究和临床试验

自穆西拉的首次噬菌体猎捕行动以来，六年过去了，她的团队已经确定了150多种能杀死所谓的“ESKAPE”病原体的噬菌体，ESKAPE是一系列常见耐药菌的英文首字母：粪肠球菌（Enterococcus faecium）、金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）、肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae）和其他几种常见导致人类耐药感染和死亡的细菌。

除了寻找噬菌体对抗常见的人类感染之外，穆西拉在灵长类动物研究所噬菌体研究项目负责人娜亚车尼奥的指导下，还在研究可预防农作物常见细菌性疾病，或可用来对医疗设备和表面消毒的噬菌体感兴趣，这些地方往往就是耐药菌的来源。

在肯尼亚国际牲畜研究所，安吉拉·马库米和团队开发了一种噬菌体疗法，可预防家禽感染沙门氏菌。马库米目前正在指导一项动物研究，测试一种含噬菌体的药物粉末，可喂给鸟类食用。值得注意的是，从最初的噬菌体搜寻到开发出可行的疗法只花了两年时间。

在边境另一边的乌干达，麦克雷雷大学副教授、乌干达噬菌体研究小组主席杰西卡和同事正在努力寻找可以杀死蔬菜中发现的致命大肠杆菌菌株的噬菌体，以及能杀死一种叫做“嗜水气单胞菌”的致命细菌，这种细菌会污染养鱼的水箱。在刚果民主共和国和海地，研究人员则在努力寻找能杀死水道、水井和其他饮用水源中的霍乱细菌的噬菌体，以防止霍乱疫情的暴发。

在美国、澳大利亚和一些欧洲国家，噬菌体疗法已被用于紧急使用，以及在没有其他方法，不用噬菌体疗法病人就会死于耐药性感染的情况（尽管需求不断增长，肯尼亚却没有这样的应急使用机制)。这种同情用药的情况通常发生在医生已经用尽了抗生素的条件下，医生或家属将患者的细菌样本送到了噬菌体研究人员那，然后与研究员收集的噬菌体样本混合以进行效果测试。

■ Westmead 儿童医院 (CHW) 的临床团队利用静脉注射噬菌体疗法成功治疗了一名长期骨关节感染的七岁女孩，这在澳大利亚尚属首次。

自2017年以来，匹兹堡的哈特福尔和团队通过这种方式帮助治疗了大约40名患者。他的团队从环境中分离出了1万多个噬菌体。哈特福尔的实验室大约每2天就会收到1个医生或病人提出的噬菌体疗法请求。

仅有少数临床试验在受控环境中测试了噬菌体疗法，但目前在美国就有60多个试验注册。肯尼亚和许多发展中国家缺乏监管基础设施，无法在紧急情况或同情用药的条件下使用噬菌体疗法。穆西拉和美国沃尔特里德陆军研究所分享了有潜力的噬菌体候选药物，该研究所资助了她目前的研究，并考虑将噬菌体用于人体之前对其进行高级别测试。

噬菌体疗法的挑战和未来

虽然有了噬菌体消灭患者体内耐多药微生物的成功案例，但噬菌体疗法仍有许多未知之处。从本质上讲，噬菌体在杀死细菌细胞的过程中会在细胞内进行自我复制，但目前尚不清楚一旦给病人用上了噬菌体，这个过程会耗费多长时间，因此难以实时计算和追踪噬菌体的用药剂量。对于抗生素药物，医生明确知道确切剂量和药物在体内分解的时间。但截至目前的证据表明，即使是高剂量的噬菌体也是安全的。

噬菌体的优势之一是它们只杀死特定细菌，而非人体内自然存在的益生菌。相比而言，抗生素就会不分青红皂白地杀死很多益生菌，可能导致持续而严重的副作用。

哈特福尔：“噬菌体的缺点也在于它的这种极为严格的特异性，必须找到特定噬菌体，而不是一大类噬菌体来对付致病菌。” 这就意味着世界各地的研究人员需要开发大量噬菌体来对抗每一种导致人类疾病的细菌。哈特福尔及其带领的研究小组正在努力梳理噬菌体基因组，以便找出更广谱有效的噬菌体。

迄今为止，噬菌体的临床治疗都是在个案研究的基础上进行的。如果医生和患者想更常规地使用噬菌体疗法，恐怕无法持续。穆西拉：“广泛耐药菌已非常普遍，早已不是什么罕见感染，我们可能会被需求压垮。”

研究人员正在开发国家和全球噬菌体库，方便寻找噬菌体的医生和科学家访问。然而，仍然需要一个明确的途径来识别、获取和大规模生产用于治疗的噬菌体。目前尚不清楚的是，现有的药物安全和质量法规是否适用于噬菌体疗法，特别是在从未进行过药物开发的发展中国家。

最后，考虑到细菌也能对噬菌体产生耐药性，噬菌体发挥效力的时长还不确定。在穆西拉的实验室，乔治斯和加乔亚有时会发现，细菌在一夜之间就对噬菌体产生了耐药性。

目前医生会给病人用4到5种不同噬菌体组成的“鸡尾酒疗法”以防止耐药性。哈特福尔说，他的团队很少看到对噬菌体产生耐药性的细菌出现。

考虑到这项研究所需的低成本和低技术难度，随着耐药性的挑战不断加剧，研究人员继续寻找新的噬菌体是未来的方向。污水、受污染的水道和其他充满细菌的环境是新噬菌体的无尽来源，与抗生素不同，它们将不断进化以杀死细菌。

穆西拉：“这是一场更加公平的竞赛。”

本文译自英国国家地理官网文章：Are cures for some of the world’s deadliest diseases hiding in our sewers?