真实世界回顾阿来替尼治疗疗效，开启Ⅲ期不可切除ALK+NSCLC患者光明未来！
晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者现阶段很难治愈，目前，在晚期取得较好疗效的药物，势必要提前使用，做到“治疗前移”。阿来替尼用于ALK+ NSCLC患者围术期的治疗，已经有较多的尝试，整体上可行性较高，今年下半年将公布阿来替尼术后辅助Ⅲ期ALINA研究的结果，将开启阿来替尼用于ALK+NSCLC患者围术期阶段的探索。近期，《Clinical Lung cancer》上发表了一篇关于：一线阿来替尼新辅助治疗后接受手术的ALK阳性NSCLC患者的病理特征和手术早期结果，回顾性地收集和分析了10名接受阿来替尼新辅助治疗的局部晚期ALK阳性肺腺癌患者的多中心数据，这些患者在2020年1月至2021年12月期间进行了手术。
图1 研究介绍所有患者既往均未接受过治疗，在接受阿来替尼（600mg，bid）治疗后，重新分期仅基于影像数据（CT和/或PET/CT扫描），使用实体瘤反应评估标准（RECISTv1.1）。临床上，初诊无法手术的NSCLC患者接受抑制剂（TKI）治疗后，仅少数有利病例可以进行手术（约占接受TKI治疗的晚期腺癌患者的2%）。本研究中，当地多学科肿瘤委员会讨论后提出在阿来替尼治疗后进行手术切除（“辅助手术”）。该研究中，有两个病例在诊断时为M1且有单个转移病灶：一个具有左侧肾上腺转移（见表1，病例9），一个具有不同肺叶的肺转移（见表1，病例10）。在接受阿来替尼治疗后转移灶显示出部分缓解（PR），且在这两种情况下都易于切除，因此进行手术。表1：研究组的临床特点、手术注意事项及病理特征
注：主要病理缓解（MPR）定义为在手术后切除的原发肿瘤和所有切除的淋巴结中组织学检测到≤10%的残留活肿瘤细胞。病理学完全反应（pCR）定义为在手术后通过盲法独立病理审查评估的所有标本中不存在残留活肿瘤细胞。在手术前平均接受阿来替尼治疗212天（42-415天）（见表1）。大多数情况下，再次分期时肿瘤显著缩小（平均值：75%，范围25%-100%）。一名患者（见表1，病例7）在接受阿来替尼全身治疗约6个月后进行CT扫描，无法清楚地检测到肺部病变和纵隔淋巴结肿大。相反，一名年轻女性患者（见表1，病例5）在使用阿来替尼进行长期治疗后，观察到轻微收缩（25%）。 通常在手术前约一周（范围：0-32天）停用阿来替尼，没有患者出现4级毒性（见表2）。所有患者均接受了R0切除术，其中8例是肺叶切除术，除此之外，双肺叶切除术和（左）全肺切除术各1例。表2：手术注意事项和术后结果
大多数病例是通过标准开胸手术进行肺切除，但在部分病例中，通过电视辅助胸腔镜手术（VATS）（见表2，病例4、7、8）或机器人辅助胸腔镜手术（RATS）（见表2，病例6）进行肺切除术。据参与手术的胸外科医生报告，7例(70%)出现了术中困难，主要是由于血管周围纤维化或纵隔淋巴结组织增厚（见表2）。但是，所有病例都可以进行淋巴结清扫；移除的淋巴结平均数为8（范围6-18）。表3体现了病理反应、组织学改变和长期结果。表3：研究组病理特征和肿瘤学结果
分别在50%和90%的病例中观察到PCR和MPR。只有一个病例（见表3，病例5）表现出病理反应，通过活细胞分析得到证实（40%）。事实上，阿来替尼治疗在几乎所有病例中的疗效都可以通过活细胞的低百分比（10个病例中8个低于10%）观察到。
图2：组织学检查结果术后，10例患者中9例恢复了TKI治疗，这9例患者中有8例使用了阿来替尼，一位患者因一般情况不佳，在术后未接受阿来替尼治疗。尽管随访未得出任何结论，但仅在该未再次接受阿来替尼治疗的患者中出现了一次肿瘤复发（术后9个月出现脑转移）。Ohtaki等人既往报道表明，TKI治疗后的挽救性手术可能对NSCLC患者有益。共有36名患者（33名患者发生EGFR突变）在TKI治疗后接受了挽救性手术，毒性可接受，早期存活率较高（90天死亡率=0%）。然而，手术后的无复发生存率仅为22%。这表明，术后治疗对于患者的管理很重要。一些术后治疗方案包括重新开始初始TKI治疗、使用其他TKI治疗或进行化疗。 很少有病例报告第二代ALK-TKI后残留病灶的手术切除结果，本研究探索了阿来替尼在局部不可切除晚期NSCLC患者中的可行性以及术中/术后的结果。尽管本研究精选的案例数量有限，难以得出确定结论，但一些发现值得深入讨论。 如表1所示，ALK-TKI使用数月后，再分期时几乎所有病例均显示CR或PR，肿瘤明显缩小（范围25%-100%）。在接受阿来替尼治疗取得疗效后进行挽救性手术。该研究中，手术和阿来替尼的停药中位间隔时间为8天（范围0-32），与既往研究报告相似。不同的是，除一名患者外，其他所有患者在术后立即重新给予阿来替尼（见表2)。尽管肿瘤学结果尚待确定，但仅在该名未继续接受术后阿来替尼（因为一般情况不佳）的患者中观察到疾病复发。 事实上，在通过VATS进行肺切除术的患者（病例4、7、8）中，使用阿来替尼后肿瘤明显缩小（表1：分别为95%、100%和90%），且术前纵隔受累情况明显缩小。另一方面，虽然使用ALK-TKI，提高了手术难度（见表2)。但没有发生死亡，也没有报告主要并发症。 此外，所有病例均进行了淋巴结清扫，切除的淋巴结数量可接受。10名患者中7名患者的术后无并发症（3名轻微并发症，见表2），这表明尽管手术存在一些困难，但这种手术在受试者中是可行的。值得一提的是，病理评估显示在非常高比例的病例中CR（见表3），只有1名患者的手术标本显示出超过10%的活细胞。 该研究存在一些局限，由于该研究的回顾性和多中心性，提出了不同的诊断和治疗方法，特别是在手术管理方面。另一个限制是这种治疗选择在长期生存方面的有效性，因为随访时间太短无法评估。ALNEO研究将探讨阿来替尼用于可切除局部晚期NSCLC的结果。希望该研究可以证实阿来替尼在ALK+NSCLC患者围术期治疗的可行性，期待未来可以为患者带来更多的生存获益。
图3：ALNEO研究设计参考文献：[1]Filippo Lococo , Alessandra Cancellieri , Marco Chiappetta ,etal. Salvage surgery after first-line Alectinib for locally-advanced/metastatic ALK-rearranged NSCLC: pathological response and peri-operative results, Clinical Lung Cancer (2023).[2]Alessandro Leonetti et al, Phase II, Open-label, Single-arm, Multicenter Study to Assess the Activity and Safety of Alectinib as Neoadjuvant Treatment in Surgically Resectable Stage III ALK-positive NSCLC: ALNEO Trial, Clinical Lung Cancer, https://doi.org/10.1016/j.cllc.2021.02 014.* 此文仅用于向医学人士提供科学信息，不代表本平台观点
