EGFR-TKI治疗后继发MET扩增NSCLC病例分享
该病例为EGFR突变肺恶性肿瘤伴淋巴、骨转移（IV期 TxN2M1）患者，接受一线吉非替尼治疗约9个月后病灶出现进展，同时基因检测示T790M（+）、MET扩增，考虑到该结果，二线接受奥希替尼治疗，但治疗效果不佳。再次进展后，患者接受赛沃替尼+奥希替尼用于三线治疗，用药仅2个月后观察到肿瘤部分缓解（PR）。至最后一次随访，患者的无进展生存期（PFS）长达17个月，且仍持续受益中。该病例由苏州大学附属第一医院主治医师沈梦提供，并邀请苏州大学附属第一医院副主任医师李大鹏点评。病例简介一、基本情况基本信息：患者女性，58岁，PS评分为0分。既往史：否认高血压、糖尿病、肾病等慢性病史，否认其他相关病史；无烟酒嗜好。家族史：否认遗传性疾病及肿瘤相关病史。患者诊疗经过时间轴
病例提供专家
主治医师沈梦：EGFR-TKI耐药后，赛沃替尼+奥希替尼为继发MET扩增肺癌患者提供有效选择
随着基因检测技术的蓬勃发展，对于NSCLC的分类从过去简单的病理组织分型进一步细分到基于驱动基因的分子亚型。目前除了EGFR、KRAS等常见的驱动基因外，ROS1、BRAF、MET等罕见驱动基因日益受到人们的广泛关注。其中，MET异常的主要形式包括MET 14号外显子跳跃突变、MET基因扩增、MET蛋白过表达等。MET扩增作为MET通路异常的主要形式之一，既可以作为原发驱动基因，也可以作为继发、共同驱动基因。但是MET基因扩增更常继发于其他驱动基因阳性NSCLC患者靶向治疗后。该病例中，患者使用吉非替尼约9个月后继发MET扩增以及T790M突变，于2021年8月7日起行奥希替尼（80mg QD）靶向治疗，2021年11月27日行CT见左肺上叶占位较前增大。从2021年12月13日起，该患者接受赛沃替尼（400mg QD）+奥希替尼（80mg QD）靶向治疗，同时接受地舒单抗保骨治疗。在2022年2月14日行CT检查见左上肺病灶较2021年12月7日明显缩小，疗效评估PR。在2022年5月检查可见左肺上叶病灶再次缩小（大小约12×7.5mm）。直至2023年5月22日行CT见左上肺病灶大小约11×6mm。此前，TATTON研究的数据显示，对于一、二代EGFR-TKI耐药后患者，赛沃替尼+奥希替尼均具有良好、持久的抗肿瘤活性[1]。从该病例的诊疗经过可以看出，对于继发MET扩增的EGFR突变NSCLC患者，赛沃替尼联合奥希替尼可以有效克服耐药，取得良好疗效，该病例进一步证实了在临床实践中赛沃替尼联合奥希替尼的有效性。点评专家
副主任医师李大鹏：EGFR-TKI联合MET-TKI打开继发MET基因扩增诊疗新格局
在NSCLC患者中，MET扩增既可以作为原发驱动基因，也可以作为继发驱动基因。作为原发驱动基因，其发生率仅占NSCLC患者总数的1%-5%[2]，对于此类患者，相关研究表明，MET抑制剂（MET-TKI）可能为原发MET基因扩增的晚期NSCLC患者带来获益。相较于原发型，MET基因扩增更常继发于其他驱动基因阳性NSCLC患者靶向治疗后，同时这也是EGFR-TKI耐药的重要机制之一。其中，一、二代EGFR-TKI 耐药后MET基因扩增的比例5%~22%。第三代EGFR-TKI奥希替尼一线治疗耐药后发生MET基因扩增的比例为7%~15%，对应二线治疗耐药后的比例为5%~50%。目前，赛沃替尼是我国首个获批上市的MET-TKI。相关临床研究数据表明，EGFR-TKI 联合MET-TKI可能是继发MET基因扩增导致EGFR-TKI 耐药患者的潜在治疗策略[2]。TATTON研究纳入了EGFR-TKI耐药后MET扩增的患者，其结果显示，一、二代EGFR-TKI耐药后，T790M阴性的患者中，接受了奥希替尼联合赛沃替尼治疗后其客观缓解率（ORR）为65%（95%CI 50%-78%），而在T790M阳性的患者中，其ORR为67%（95%CI 41%-87%）。对于三代EGFR-TKI耐药后的患者，其ORR为33%（95%CI 22%-46%）。其研究结果表明，不论T790M是否为阳性，对于一代、二代、三代EGFR-TKI耐药后的患者该治疗方法均可取得较好的疗效[1]。SAVANNAH研究同样见证了该治疗方案的疗效，该研究数据显示，MET高扩增/高过表达患者亚组的获益更大，ORR达49%，中位无进展生存期（PFS）达7.1个月[3]。同时，ORCHARD研究数据表明，赛沃替尼联合奥希替尼治疗方案的安全性与既往单独用药的安全性报道相一致，并未发现新的AE信号[4]。该病例患者在出现MET基因扩增后，使用奥希替尼用于二线治疗，其左肺上叶占位较2021年9月4日增大，而使用赛沃替尼联合奥希替尼仅两个月后，其左上肺病灶较前明显缩小，疗效评估PR。而且，在整个治疗期间，该患者左上肺病灶持续缩小，至最后一次随访时的PFS达17个月，目前仍在持续获益中。同时该病例提示，MET 因扩增可作为晚期患者耐药后联合靶向治疗的潜在分子标志物，临床应重视MET因扩增检测。目前，针对EGFR-TKI耐药后出现继发MET扩增的NSCLC患者，双驱动双精准联合治疗方案已经得到初步验证。与此同时，国内Ⅲ期研究SACHI正在进行中，我们期待未来能够获得更多的试验成果，进一步优化治疗策略。专家简介
李大鹏苏州大学附属第一医院 肿瘤科副主任医师 硕士生导师中国医药教育协会肿瘤转移专业委员会委员江苏省免疫学会转化医学专业委员会肿瘤诊疗多学科协作学组委员中国抗癌协会康复会胸外科分会青年委员江苏省抗癌协会肿瘤营养专业委员会青年委员，苏州市抗癌协会肿瘤分会 青年委员参与包括国家十二五研究，国家自然科学基金等多项研究。参与多项国际多中心临床研究。近年来发表SCI论文十余篇专家简介
沈梦硕士 苏州大学附属第一医院肿瘤内科 主治医师中华中医药学会肿瘤分会青年委员江苏省中西医结合学会肿瘤专业委员会青年委员苏州市医学会肿瘤学分会青委会学术秘书苏州市医学会肿瘤学分会临床研究学组秘书苏州市抗癌协会肿瘤营养专委会青委会委员参考文献[1] Sequist LV,. Osimertinib plus savolitinib in patients with EGFR mutation-positive, MET-amplified, non-small-cell lung cancer after progression on EGFR tyrosine kinase inhibitors: interim results from a multicentre, open-label, phase 1b study. Lancet Oncol. 2020 Mar;21(3):373-386.[2] 周晓燕, 等. 非小细胞肺癌MET临床检测中国专家共识[J].中华病理学杂志,2022,51(11):1094-1103.[3] Ann M J, et al. MET Biomarker-based Preliminary Efficacy Analysis in SAVANNAH: savolitinib+osimertinib in EGFRm NSCLC Post-Osimertinib. WCLC 2022. EP08.02-140.[4] Helena Yu, et al. ORCHARD osimertinib + savolitinib interim analysis: A biomarker-directed phase II platform study in patients (pts) with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) whose disease has progressed on first-line (1L) osimertinib. 2021 ESMO. Abstract:1239P.* 此文仅用于向医学人士提供科学信息，不代表本平台观点
