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从过去、现在到未来，看华山神内专家畅谈帕金森病的疾病修饰疗法~
帕金森病（PD）是一种常见的中老年神经系统退行性疾病，延缓或阻止PD神经退行性变的进程是帕金森病治疗领域的难题。疾病修饰疗法（DMT）是一种改变疾病自然病程的干预措施，可以影响神经元变性的初始触发因素，并促使神经元代偿反应或减少病理传播和进展。
那么，哪些药物可以用于PD的DMT，目前PD的DMT有何进展，未来又面临哪些挑战？今天这份来自华山神内专家的精彩讲解，大家一起看看！
PD修饰疗法的过去
过去的二三十年中，PD的药物治疗和手术治疗都取得了长足的进步。虽然PD的DMT裹足不前，但国内外学者进行了积极的探索，其中不乏有重要的研究成果。
DATATOP研究
DATATOP研究将800例未经治疗的早期PD患者随机分为司来吉兰+维生素E治疗组与安慰剂组，将需要进行左旋多巴治疗的时间设定为终点事件与主要结局指标。
结果发现，司来吉兰+维生素E治疗可以延迟左旋多巴使用9个月。但研究结果只能说明司来吉兰可以推迟了左旋多巴的使用时间，而左旋多巴的使用时间可能受到多种因素影响，因此DATATOP研究不能证实司来吉兰具有疾病修饰作用。ELLDOPA研究ELLDOPA研究是为验证左旋多巴对多巴胺神经元是否有毒性而设计的，研究纳入361名早期未经治疗的PD患者，随机分为4组：左旋多巴150、300、600 mg/d以及安慰剂组，用药40周后洗脱2周，观察洗脱前后疗效变化。
结果发现，使用左旋多巴各组的UPDRS运动评分恶化在洗脱期后仍小于安慰剂组，以左旋多巴600 mg/d组运动症状恶化最小。
ELLDOPA研究未能证实左旋多巴毒性，反而提示早期使用左旋多巴对PD患者无不良影响。但由于该研究影像学结果与临床研究结论相矛盾，因此，左旋多巴对多巴胺神经元是否有毒性作用或者能否修饰疾病进程尚难以下定论。
ADAGIO研究
ADAGIO研究纳入1176名未经治疗的PD患者，随机分为早期治疗组（接受剂量为每天1mg或2mg的雷沙吉兰治疗72周）和延迟治疗组（先安慰剂治疗36周，再每天使用1mg或2mg雷沙吉兰治疗36周）。
结果发现，1mg/d雷沙吉兰早期治疗组明显优于延迟治疗组，而2mg/d雷沙吉兰可能不具有疾病修饰作用。但该研究随访3年的结果提示，早期治疗与延迟治疗的UPDRS总分无显著性差异，因此雷沙吉兰的疾病修饰作用仍不能确定。
PD修饰疗法的现状
近几年来，关于PD新药疗法的临床试验层出不穷，DMT也占据了一部分比例。目前最受关注的有两大靶点，即靶向α-突触核蛋白（α-syn）抗体和胰高血糖素样肽1-受体激动剂（GLP-1受体激动剂）。靶向α-syn抗体PD是由黑质致密部的多巴胺能神经元大量丢失和α-突触核蛋白聚集形成路易小体和路易神经纤维为特征的病变，因此尽管目前具体病理机制不明，但α-突触核蛋白被认为在PD的发生和发展中起着重要的作用。
目前已经证实，内溶酶体系统形成错误折叠α-Syn聚集物和α-Syn自我清除障碍是形成路易小体的重要原因，通过小干扰RNA（siRNA）或反义寡核苷酸（ASO）的基因干扰方法以减少α-Syn聚集有望延缓PD的疾病进程，起到疾病修饰作用。早期针对于α-syn免疫治疗方法的临床试验里，有一些初步的观察，但由于没有达到预期而提前终止。
▌1.Prasinezumab（中文名：普尼珠单抗）：
2022年发表在N Engl J Med上的一则试验，探究了普尼珠单抗对于早期PD的影响。结果发现，与安慰剂相比，普尼珠单抗治疗对PD进展的整体或影像学测量没有有意义的影响，并且会增加输液反应。随后优化试验设计，启动了普尼珠单抗治疗PD的PADOVA（ⅡB研究），由于前期数据没有达到预期，被提前终止。
▌2.BIIB054：
2019年发布的一则抗α-syn抗体BIIB054的随机I期临床试验发现，BIIB054在志愿者和PD参与者中具有良好的安全性、耐受性和药代动力学特征，支持进一步的临床开发。
▌3.Lu AF82422：
2018年7月，一项关于Lu AF82422（一种靶向α-syn C端的人源化单克隆IgG1抗体）的I期临床试验（NCT03611569）启动，旨在研究单剂量Lu AF82422在健康受试者和PD患者中的安全性、耐受性以及药代动力学，该试验顺利完成，且在2021年4月，欧洲药品管理局（EMA）授予了Lu AF82422针对多系统萎缩（MSA）的孤儿药称号。于是，在2021年11月，Lu AF82422治疗MSA患者的II期临床试验启动，进一步评估Lu AF82422的安全性和有效性。
▌4.PD01A疫苗：
靶向α-syn抗体治疗PD除了以上的被动免疫，还存在主动免疫的方法，即疫苗。2020年发表在Lancet Neurol上的一项随机、单盲、I期临床试验，评估了PD01A疫苗在治疗PD中的安全性和耐受性。结果发现PD01A疫苗的重复给药是安全的，并且在较长时间内耐受性良好，特异性主动免疫治疗可产生显著的体液免疫应答和靶点接合，但还需要II期临床试验来进一步评估PD01A治疗PD的安全性和有效性。
▌5.PD03A疫苗：
2021年发表在J Parkinsons Dis上的一项随机、安慰剂对照、I期临床试验，探究了PD03A疫苗在早期PD患者中的安全性和耐受性。结果发现，PD03A疫苗的安全性和阳性抗体反应支持进一步开发用于治疗PD的主动免疫治疗方法。
GLP-1受体激动剂
PD最有希望的神经保护药物
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未来的挑战和机遇
关于DMT治疗PD，之前的临床试验并没有给出确切的证据，因此PD的DMT在未来仍需要不断的探索。
挑战选择靶向单一主效因素还是鸡尾酒靶向多靶点进行PD的DMT，是未来要面临的一个重要挑战。
此外，富亮氨酸重复激酶 2（LRRK2）突变是迄今已知的遗传性PD的最常见原因，LRRK2基因变异可以通过激活自噬-溶酶体系统和导致线粒体功能障碍等以促进α-Syn异常聚集，形成路易小体，因此LRRK2突变携带者的临床特征与散发性PD患者无明显区别。然而，一项研究发现，在没有路易小体的情况下，帕金森样运动特征也可以发生。因此，为践行精准医学的理念，未来在进行PD的DMT研究时，也需要考虑患者是否存在α-Syn异常聚集。
目前，华山神内团队与复旦大学药学院楚勇教授团队合作，正在对α-Syn显像示踪剂领域进行探索，如何使示踪剂在动物模型中有较好的显像、后续如何在人体中进行特异敏感性显像，也是需要努力的方向。
那么机遇在哪里？复旦大学附属华山医院神经内科王坚教授《帕金森病的疾病修饰疗法》精彩讲座，为您呈现
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